《Human Brain Mapping》：Cerebellar Transcranial Alternating Current Stimulation in the Theta Band Prevents Recall of the Initial Fear Association After Extinction Training
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尽管恐惧消退的神经网络已被广泛研究，但小脑的作用很少受到关注——尽管它在联想学习中具有公认的作用。因此，本研究旨在提供额外证据，证明小脑是支持恐惧消退过程的神经环路的一部分，并更好地理解小脑如何促进恐惧消退学习。在这项研究中，研究人员在年轻健康参与者进行3T
尽管恐惧消退的神经网络已被广泛研究，但小脑的作用很少受到关注——尽管它在联想学习中具有公认的作用。因此，本研究旨在提供额外证据，证明小脑是支持恐惧消退过程的神经环路的一部分，并更好地理解小脑如何促进恐惧消退学习。在这项研究中，研究人员在年轻健康参与者进行3T fMRI（功能性磁共振成像）的双日差异恐惧条件化范式中，在消退训练期间施加6 Hz小脑经颅交流电刺激（ctACS）或假刺激，采用双盲随机设计。获取和消退训练在第1天进行，随后在第2天进行消退回忆。皮肤电导反应显示，在消退训练期间施加的6 Hz ctACS减少了回忆期间的自发恐惧恢复。在消退训练期间，与假刺激组相比，真刺激组枕叶皮层的差异fMRI激活（CS+ > CS-）显著更高。在回忆期间，在预期出现厌恶性非条件刺激（US）但未出现时，假刺激组中央前回的差异fMRI激活显著高于真刺激组。此外，在回忆中，基于逐次试验模型推导的关于无US事件的预测误差的参数调节显示，与真刺激组相比，假刺激组前扣带皮层（ACC）等额叶皮层区域及顶叶皮层区域的激活显著更高。感兴趣体积分析显示，在回忆早期，与CS-相比，假刺激组右侧脑岛中与US预测及其意外缺失相关的β值显著更高，而真刺激组则无此现象。尽管不能排除直接的刺激效应，但消退训练期间6 Hz ctACS引起的视觉区域激活增加可能表明对CS相关视觉和/或情境线索的注意增强。此外，6 Hz ctACS促进了回忆期间涉及恐惧条件化的脑区下调，可能减少了自发恢复。未来的研究有必要进一步评估增强小脑θ振荡是否有助于稳定消退效应，从而支持暴露疗法。
研究背景：恐惧消退学习是暴露疗法的核心机制，其神经网络（包括前额叶皮层、海马、杏仁核等）已被广泛研究。然而，小脑在联想学习（如眨眼条件化）中作用明确，但在恐惧消退中的贡献却很少受到关注。尽管动物研究提示小脑通过输出核团（如顶核）投射至导水管周围灰质和前额叶皮层来调节恐惧消退，但人类研究证据有限。因此，研究人员旨在提供小脑参与恐惧消退环路的直接证据，并探索其作用机制。
研究人员开展的研究：本研究采用双日差异恐惧条件化范式，在第1天进行习得与消退训练，第2天进行回忆测试。在消退训练期间，对年轻健康参与者（39人纳入SCR分析，35人纳入fMRI分析）施加6 Hz小脑经颅交流电刺激（ctACS）或假刺激（随机分组，双盲设计），同时进行3T fMRI扫描。通过皮肤电导反应（SCR）和行为问卷评估恐惧反应，并利用计算模型推导逐次试验的预测和预测误差，以分析fMRI信号的参数调节。研究还进行了感兴趣体积（VOI）分析，聚焦于全脑消退网络（脑岛、前扣带皮层、小脑）的β值。
主要结论：6 Hz ctACS在消退训练期间减少了第2天回忆时的自发恐惧恢复（真刺激组SCR差异消失，而假刺激组仍存在）。fMRI显示，消退训练时真刺激组枕叶皮层（如外侧枕叶、楔叶）的差异激活（CS+ > CS-）高于假刺激组；回忆时假刺激组中央前回的激活（在US预期未出现时）更高。参数调节分析表明，假刺激组在回忆时前扣带皮层（ACC）和顶叶皮层中与预测误差相关的激活更强。VOI分析发现，假刺激组右侧脑岛在回忆早期对CS+的β值显著高于CS-，真刺激组则无此差异。
重要意义：该研究首次在人类中证实，增强小脑θ振荡（6 Hz）可稳定恐惧消退记忆，减少自发恢复，为小脑作为恐惧消退环路的重要组成部分提供了证据。论文发表在《Human Brain Mapping》。
关键技术方法：研究人员采用双日差异恐惧条件化范式，以几何图形（方形、菱形）为条件刺激（CS），电击为非条件刺激（US）。使用6 Hz ctACS（2 mA，峰-峰值，15分钟）作用于右侧小脑皮层（电极中心在PO10，返回电极置于右侧三角肌），通过计算模型（深度神经网络）拟合SCR数据生成逐次试验的预测和预测误差。fMRI预处理采用fMRIPrep，一阶分析建模事件相关设计，二阶分析采用固定效应模型和团块校正（Z>3.1, p<0.05）。VOI分析基于Fullana等（2018）元分析确定的脑岛、ACC和小脑。样本来源：德国埃森大学医院招募的年轻健康参与者（21男18女，平均23.5岁）。
研究结果：
3.1 CS相关SCRs：习得训练中两组均表现出条件化恐惧（CS+ > CS-，早期>晚期），无组间差异。消退训练中两组均降低，无显著组间差异。回忆阶段：假刺激组早期块中CS+ > CS-显著，真刺激组无此差异，且真刺激组SCRdiff（CS+减CS-）显著低于假刺激组，表明自发恢复被阻止。
3.2 fMRI激活：习得训练无组间差异。消退训练时，对比CS+ > CS-，真刺激组枕叶皮层激活显著高于假刺激组（如外侧枕叶、楔叶、舌回、枕极）。回忆时，对比no-US post CS+ > no-US post CS-，假刺激组中央前回（M1）激活显著高于真刺激组。
3.3 参数调节：习得训练无组间差异。消退训练中，仅真刺激组在CS预测值调节中显示脑岛、ACC等区域激活。回忆时，假刺激组在no-US预测误差调节中ACC、额叶、顶叶激活显著高于真刺激组（双侧小脑VI-VII、Crus I-II亦有激活）。
3.4 VOI分析：回忆时预测US相关β值，假刺激组右侧脑岛CS+ > CS-显著，真刺激组无差异（Stimulus Type × Group交互，p=0.025）。无US相关β值在右侧脑岛亦显示类似组间差异（早期CS+ > CS-仅假刺激组）。
讨论与结论：6 Hz ctACS可能通过增强对CS相关视觉线索的注意（枕叶激活增加）或促进情境-消退记忆绑定来抑制自发恢复。回忆时假刺激组M1及ACC等区域更高激活反映了未消退的恐惧记忆表达，而真刺激组这些区域的下调表明小脑θ振荡促进了恐惧条件化网络的抑制。研究结论：θ节律小脑tACS可增强恐惧消退记忆的回忆，可能通过减少恐惧条件化网络的激活实现，为暴露疗法提供潜在增强手段。局限性包括某些对比未达显著性、样本量有限等，需进一步验证。
