美国大型社区队列中的心血管代谢风险与大脑结构发育

《Human Brain Mapping》：Cardiometabolic Risk and Structural Brain Development in a Large Community-Based US Cohort

　　

心血管代谢风险因素在儿童和青少年时期已可检测，但其与发育中的大脑的关系仍不明确。本研究检验了较差的心血管代谢健康是否与10-17岁青少年的大脑结构和微观结构发育相关。利用青少年脑认知发育研究（Adolescent Brain Cognitive Development Study，ABCD），研究人员分析了来自3527名参与者的4433次观察数据，涵盖三个时间波次（单波次：n=2745；两个波次：n=658名参与者；三个波次：n=124名参与者）。研究人员将人体测量学指标（身体质量指数（body-mass index，BMI）、腰围（waist circumference，WC））、心血管指标（收缩压和舒张压、静息心率）和代谢指标（糖化血红蛋白（haemoglobin A1c，HbA1c）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL cholesterol））与全局皮层厚度（cortical thickness，CT）和表面积（surface area，SA）、以及白质分数各向异性（fractional anisotropy，FA）和平均弥散度（mean diffusivity，MD）相关联。采用贝叶斯多层模型（Bayesian multilevel models）估计主效应和时间交互效应，并进行敏感性分析检验个体内变化、对下一波次的前瞻性预测，以及用青春期状况替代实际年龄。较高的静息心率与较高的平均弥散度相关，且该关联随时间增强。较高的腰围与较大的表面积相关。其他心血管代谢指标倾向于支持零假设，敏感性分析几乎没有证据表明心血管代谢健康的波次间变化与同期大脑变化相对应或预测后续大脑结构。在整个童年晚期至青少年期，大脑构造似乎对心血管代谢风险指标的短期变异不敏感。

**研究背景**
成年期心血管代谢风险因素（CMRs）与大脑结构完整性密切相关，例如肥胖、血脂异常、血糖调节受损和血压升高均与宏观和微观脑指标及脑龄增高有关。然而，这些关系的前因及其风险在生命早期就已出现。儿童和青少年时期已可检出CMRs，且高血压和肥胖率持续上升，但关于其与发育中大脑关联的纵向研究尚不充分。现有研究多为横断面设计、样本量较小，且极少关注血脂或血糖特异性的大脑关联。因此，研究人员利用美国青少年脑认知发育研究（ABCD Study）这一大型社区纵向队列，旨在检验10-17岁青少年较差的心血管代谢健康是否与大脑结构和微观结构发育相关，并评估这些关联是否随时间变化。论文发表在《Human Brain Mapping》。

**主要技术方法**
研究人员从ABCD Study 6.0数据集中筛选出3527名参与者（共4433次观察），来源为2年、4年和6年随访的社区队列数据。关键技术包括：（1）磁共振成像（MRI）采集与处理，使用FreeSurfer v7.1.1提取全局皮层厚度（CT）和表面积（SA），利用AtlasTrack基于概率图谱分割白质纤维束获得分数各向异性（FA）和平均弥散度（MD），并进行多扫描仪效应协调化（longCombat）；（2）心血管代谢指标测量，包括人体测量学（BMI、WC）、心血管（收缩压/舒张压、静息心率）和代谢指标（HbA1c、HDL胆固醇）；（3）采用贝叶斯多层模型（brms R包）估计主效应和时间交互效应，设定正则化先验（normal(0,1)）并计算贝叶斯因子（BF）量化证据强度；（4）敏感性分析包括变化分数模型（Δ脑~ΔCMR）、滞后前瞻模型（脑t+1~CMRt+脑t）和用青春期发育量表（PDS）替代年龄。

**研究结果**
（1）**横断面与时变关联**：在主要模型中，大多数CMR与脑指标的主效应及时间交互效应支持零假设。例外包括：静息心率与MD呈正相关（β=0.066, BF₁₂=0.045，极端支持M2），且随时间增强（交互β=0.027/波次, BF₁₂=0.068）；WC与SA呈正相关（β=0.034, BF₁₂=0.265，中等证据）。BMI与CT的负关联仅呈轶事性证据（β=-0.049, BF₁₂=0.996）。其他指标如血压、HbA1c、HDL均显示强至极强证据支持零假设。

（2）**个体内变化关联**：变化分数模型中，所有ΔCMR与Δ脑指标的证据均支持零假设，如Δ收缩压与ΔCT（β=-0.000, BF₁₂=39.73）、Δ舒张压与ΔSA（β=0.000, BF₁₂=134.26）等，表明波次间CMR变化不伴随同期脑指标变化。

（3）**前瞻性预测**：滞后模型中，所有CMR在时间t对脑指标在时间t+1的增量预测均支持零假设，例如静息心率预测CT（β=0.042, BF₁₂=12.17，强支持M1）、WC预测MD（β=-0.013, BF₁₂=28.54，强支持M1）。

（4）**青春期调整模型**：用青春期发育状况（PDS）替代年龄后，总体结果模式不变，说明发现对成熟度调整稳健。

**讨论与结论**
讨论部分指出，无论采用何种模型规格，CMR与全局脑结构之间的关联总体很小且多为零。仅静息心率与MD的正关联及WC与SA的正关联是相对一致但仍微弱的例外。这些个体间关联并未转化为个体内变化或前瞻性预测，提示CMR可能标记了稳定的儿童间差异而非驱动短期脑变化。研究人员强调，这些发现应置于共享发展背景和影响因素框架下理解，例如遗传、社会经济和行为因素共同塑造CMR和脑发育。局限性包括：样本缺失、纵向覆盖不完整（仅782名参与者有重复测量）、单次测量对习惯性心血管状态的反映有限、以及未探索区域特异性或非线性效应。

结论翻译：在从童年晚期到青少年晚期的三个波次中，研究人员发现较高的静息心率与较高的平均弥散度相关（且随时间增强），较高的腰围与较大的表面积相关。效应量较小，且个体间关联并未一致转化为个体内共变或超出先前脑水平的预测，尽管这些纵向推断基于相对较小的重复测量子样本（n=782），应谨慎解释。心血管代谢指标在研究期间的个体内变异性较小——个体内标准差范围从HbA1c的0.15%到收缩压的8.0 mmHg——这本身可能部分限制了个体内分析在2年间隔内检测同步脑变化的敏感性。总体而言，这些发现表明，在青春期早期至中期，全局大脑构造对本样本及该时间段内观察到的心血管代谢变异程度显示出有限的敏感性。改善青少年心血管代谢健康的努力对更广泛的医学和认知结局仍然至关重要，但神经科学研究可能需要更大的纵向样本、更精确且生态有效的表型、更长的随访以及因果设计来确定心血管代谢风险如何影响发育中的大脑。