《Maturitas》：Neurokinin pathway botanical antagonist for menopausal vasomotor symptoms: A randomized, double-blind, placebo-controlled study
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血管舒缩症状（VMS）是绝经后的常见且具困扰性的临床表现，可使用临床干预手段，许多女性更倾向于选择非激素、非药物的治疗方案。本研究旨在评估一种专利多成分植物源性神经激肽抑制剂（botanical neurokinin inhibitor, BNI）对VMS及其
血管舒缩症状（VMS）是绝经后的常见且具困扰性的临床表现，可使用临床干预手段，许多女性更倾向于选择非激素、非药物的治疗方案。本研究旨在评估一种专利多成分植物源性神经激肽抑制剂（botanical neurokinin inhibitor, BNI）对VMS及其他患者报告结局指标（patient-reported outcome measures, PROMs）的疗效。研究采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，纳入每日发生≥5次中重度潮热的绝经后女性。受试者来自美国社区医疗机构，随机分配至BNI组或安慰剂组，干预持续12周。BNI是一种新型植物提取物配方，可在体内减弱神经激肽受体（neurokinin receptor, NKR）信号传导。主要终点指标为每日VMS频率变化和潮热相关日常干扰量表（Hot Flash Related Daily Interference Scale, HFRDIS）评分变化。次要终点指标包括绝经特异性生活质量量表（Menopause-Specific Quality of Life, MENQOL）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）的变化。在部分受试者中评估了血清雌二醇水平及肝功能。在74名随机受试者中，68名完成试验（BNI组n=32；安慰剂组n=36）。BNI补充使VMS频率较安慰剂组每日减少2.2次潮热（p=0.003），相当于相对降幅达47.7%。BNI组HFRDIS评分显著改善（p=0.037），所有亚量表均显著降低。未发现总体绝经症状（MENQOL）或睡眠质量（PSQI）的组间显著差异。未检测到血清雌二醇变化或肝功能异常。BNI耐受性良好，两组间不良事件发生率无差异。研究结论表明，植物源性神经激肽抑制剂组合可产生显著且持续的绝经后女性血管舒缩症状缓解作用。
本研究发表于《Maturitas》期刊，旨在探讨一种新型植物源性神经激肽抑制剂（BNI）对绝经后女性血管舒缩症状（VMS）的疗效与安全性。绝经是女性卵巢功能衰退及雌二醇（estradiol, E2）分泌下降所致的自然生理过渡阶段。超过75%的绝经后女性会经历VMS，其中约30%遭受中重度潮热及盗汗困扰，严重影响工作、睡眠及日常功能。更年期激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）仍是缓解VMS最有效的治疗手段，可将潮热频率降低约70%，但目前MHT使用率已降至历史低点。神经激肽受体（NKR）拮抗剂作为新兴非激素类药物近年来备受关注，其通过作用于下丘脑体温调节回路中表达NKR的KNDy（kisspeptin、neurokinin B、dynorphin）神经元发挥中枢调控作用。2023年，神经激肽-3受体（neurokinin-3 receptor, NK3R）拮抗剂fezolinetant获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于中重度潮热治疗，但需承担药物性肝损伤风险的黑框警告；2025年，双重NK1R/NK3R拮抗剂elinzanetant紧随其后获批。尽管药物学进展显著，消费者对植物疗法的兴趣依然高涨，超过60%寻求VMS治疗的女性同时使用植物源性补充剂，但现有证据基础仍存在异质性大、终点指标不一致及非随机设计等局限。为填补这一证据空白，研究人员开发了BNI制剂（商品名Thermella
?），并在切除卵巢大鼠模型中证实了其抑制神经激肽B、P物质及kisspeptin信号的作用。本研究的主要样本来源于2022年12月至2024年1月期间从美国三个社区妇产科更年期专科门诊招募的绝经后女性。
研究采用的关键技术方法主要包括：首先，建立卵巢切除（ovariectomy）大鼠模型进行机制表征，通过尾温监测及下丘脑蛋白表达分析验证BNI的神经激肽通路抑制效应；其次，实施多中心随机双盲安慰剂对照临床试验，受试者来源于美国社区医疗机构，采用计算机生成随机序列进行1:1随机分组，通过电子日记（eDiary）连续记录VMS频率及严重程度，并采用混合模型重复测量（mixed-model repeated measures, MMRM）进行统计分析，同时使用Fisher精确检验比较分类应答率。
研究结果部分，研究人员首先分析了血管舒缩症状。BNI组总VMS频率从基线至第12周的降幅显著优于安慰剂（p=0.003），第12周时BNI较安慰剂组每日减少2.2次潮热（?6.0 vs ?3.8次/日，相对变化?59.9% vs ?32.2%），中重度潮热减少1.8次/日（?6.0 vs ?2.6次/日，相对变化?70.4% vs ?35.6%）。组间差异自第2周即显现（p=0.034）并持续至第12周（p=0.003）。应答率方面，BNI组≥50%总VMS降幅应答率为69.5% vs 45.9%（p=0.047），≥70%降幅应答率为50.0% vs 16.2%（p=0.009）；中重度VMS的≥50%降幅应答率为83.3% vs 47.3%（p<0.001），≥70%降幅应答率为55.6% vs 29.7%（p=0.036）。BNI选择性降低中重度潮热比例，该比例从69.2%降至65.3%，而安慰剂组从69.8%升至77.8%（p<0.001）。HFRDIS总分在第4、8、12周均显著改善（p<0.001），所有亚量表均显著降低（p<0.01）。
其次，研究人员分析了总体绝经症状。MENQOL总分在两组均显著下降，但组间无显著差异（BNI ?1.20 vs 安慰剂?0.81；p=0.20）。然而，BNI组≥1分最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）应答率更高（51.4% vs 25.7%；p=0.032）。预设分析显示BNI在第4周产生更大改善（?0.86 vs ?0.26；p=0.026），此时心理域显著改善（p=0.003）。Greene绝经期量表（Greene Climacteric Scale, GCS）总分及各亚域均无显著组间差异。
第三，研究人员分析了睡眠质量。基线时85.3%参与者符合睡眠质量差标准（PSQI≥6）。BNI与安慰剂组在PSQI总分及各分量表均无显著差异，预设敏感性分析及事后采用的三因子PSQI模型分析亦未显示差异。
第四，研究人员分析了血清生化指标。亚组分析（BNI组12例，安慰剂组11例）显示，两组间肝转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶及胆红素均无显著变化，血清雌二醇水平亦无组间或时间差异。
第五，研究人员分析了安全性。共报告40例不良事件（每组各20例；p>0.99），最常见为头痛、胃肠道不适及病毒性上呼吸道感染。未发生严重不良事件或治疗相关不良事件，无因不良事件退出研究者。
讨论部分，研究人员首先指出该多中心双盲试验证实BNI可显著减少潮热频率，?70%的中重度潮热降幅及有利应答率提示具有临床意义。与fezolinetant和elinzanetant等药理学NKR拮抗剂相比，BNI效应量略小，这可能是由于纳入标准阈值较低（≥5 vs ≥7次/日）、基线症状负担较轻及植物制剂生物利用度变异较大所致；但与红三叶草、鼠尾草叶及大豆异黄酮等草本单药疗法相比，BNI效应量更大，这可能归因于其靶向中枢NKR机制而非外周雌激素受体β（ERβ）激活。对于非血管舒缩症状，尽管MENQOL总分无显著组间差异，但应答率 favor BNI，且研究对这些次要终点检验效能不足。睡眠方面，PSQI未显示组间差异，可能由于队列基线睡眠负担异常高（85%符合Poor睡眠标准），且睡眠障碍来源超越血管舒缩因素；HFRDIS睡眠亚量表 favor BNI，但属假设生成性分析。研究局限性包括样本量有限、12周疗程无法评估持久性、缺乏客观生理学验证、招募来源导致的外推性受限，以及种族代表性不足（无亚裔或西班牙裔参与者）。
研究结论部分翻译如下："在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，BNI在2周内即产生具有统计学意义的绝经后女性血管舒缩症状缓解，并持续至12周。该补充剂耐受性良好，试验期间未发生严重不良事件或肝功能异常。这些发现将植物源性神经激肽调节定位为寻求激素治疗或处方神经激肽拮抗剂有效替代方案女性的实用策略。"
