摘要
库欣综合征（Cushing's Syndrome, CS）以慢性内源性皮质醇过多和正常的昼夜皮质醇节律紊乱为特征，为研究应激内分泌学与生物衰老之间的相互作用提供了一个独特的人类模型。糖皮质激素的过量会引发多种衰老途径：它抑制端粒酶活性并可能加速端粒缩短，导致持久的表观遗传重塑（包括应激反应基因如FKBP5的低甲基化）、TET介导的DNA羟甲基化变化以及广泛的昼夜节律基因位点失调，并通过线粒体功能障碍、氧化应激和细胞因子驱动的炎症促进与端粒无关的衰老过程。这些观察结果支持了一种双途径模型，即糖皮质激素加速衰老的过程，其中直接的端粒酶抑制和间接的表观基因组重塑共同作用于细胞衰老的典型特征。然而，临床证据仍然存在异质性和不确定性：关于CS患者白细胞端粒长度的研究结果不一，这可能是由于检测平台差异、未校正糖皮质激素引起的淋巴细胞减少、样本量小以及主要依赖横断面设计所致。目前尚无能够量化生物年龄加速的表观遗传时钟工具（尤其是第二代工具如GrimAge和DunedinPACE）应用于CS患者队列，这构成了一个重要的证据缺口。此外，几乎所有关于CS的分子衰老测量都仅在外周血中进行，因此糖皮质激素过量与器官水平衰老及超额死亡率之间的因果关系尚未得到实证验证。这一悖论实际上表明CS是一个未被充分探索的天然实验：该综合征有明确的发病时间、可量化的皮质醇暴露水平以及可通过手术治愈的病程，为测试应激引起的内分泌紊乱是否确实通过端粒和表观遗传机制加速生物衰老提供了独特的实验设计。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
同行评审
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数据可用性声明
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