PATZ1免疫组化有助于PATZ1重排肉瘤的诊断

《Modern Pathology》：PATZ1 Immunohistochemistry Aids in the Diagnosis of PATZ1-Rearranged Sarcomas

　　

梅丽莎·S·吉尔登伯格（Melissa S. Gildenberg）| 安德鲁·L·福尔佩（Andrew L. Folpe）| 格雷戈里·W·查维尔（Gregory W. Charville）| 洪因·P（Yin P. Hung）| 杰森·L·霍尼克（Jason L. Hornick）| 威廉·J·安德森（William J. Anderson）

波士顿布里格姆妇女医院和哈佛医学院病理学系，马萨诸塞州

摘要

由于PATZ1重排肉瘤的形态和免疫表型较为非特异性，其诊断颇具挑战性。这些肿瘤的特点是细胞呈圆形至梭形，位于纤维黏液样基质中，伴有可变的微囊、纤维隔膜、玻璃样血管和细胞旋涡结构。PATZ1重排肉瘤通常对神经、骨骼肌和上皮标记物呈阳性反应。由于特征性的EWSR1::PATZ1融合具有隐匿性，进一步增加了这些肿瘤的识别难度，这通常使得荧光原位杂交分析不可靠（除非检测到重排）。因此，目前往往需要昂贵且耗时的分子检测方法来确诊。本研究的目的是评估免疫组化（IHC）检测PATZ1作为基因融合的替代方法。共评估了533个肿瘤样本，包括14例PATZ1重排肉瘤以及其他良性和恶性间叶性肿瘤。在14例PATZ1重排肉瘤中，有12例（86%）的IHC检测结果呈阳性；其余肿瘤类型中，495例（95%）呈阴性。值得注意的是，在其他一些肿瘤类型中也观察到了PATZ1的表达，包括肌上皮癌（2/4；50%）、肌上皮瘤（2/15；13%）、横纹肌肉瘤（13/99；13%）、黏液样小圆细胞瘤（1/10；10%）、隆起性皮肤纤维肉瘤（1/10；10%）、黏液脂肪肉瘤（1/16；6%）、施万瘤（1/22；5%）和恶性周围神经鞘瘤（3/70；4%）。13例横纹肌肉瘤中，阳性病例分别被归类为胚胎型（n=7）、肺泡型（n=5）和未分类型（n=1）。总之，PATZ1 IHC对于PATZ1重排肉瘤具有中等敏感性和特异性，可能是一种有用的诊断标志物。尽管大多数与PATZ1重排肉瘤在形态上重叠的肿瘤IHC检测结果为阴性，但在某些肌上皮肿瘤和横纹肌肉瘤中观察到其表达，这可能是一个潜在的诊断陷阱。

引言

携带PATZ1重排的肉瘤，必然伴有EWSR1::PATZ1融合，是一种新近被归类为恶性软组织肿瘤的病变。在WHO分类系统的第五版中，这些肿瘤与携带EWSR1::NFATC2融合的肉瘤一同被归入“具有EWSR1-非ETS融合的圆细胞肉瘤”类别。到了第六版，PATZ1重排肉瘤被单独列为一个条目。临床上，PATZ1重排肉瘤可影响各个年龄段的患者，并且明显倾向于发生在胸腹部软组织中。较少见于四肢和头颈部区域，目前尚未有报道指出它们作为原发性骨肿瘤出现。组织学上，PATZ1重排肉瘤的细胞形态多样，可呈现圆形、梭形或上皮样。生长模式常包括细胞旋涡和/或微囊形成，同时伴有纤维隔膜和玻璃样血管。PATZ1重排肉瘤具有独特的（多表型的）免疫组化特征，通常对神经（S100蛋白、SOX10、GFAP）、骨骼肌（desmin、myogenin、myoD1）和上皮标记物（角蛋白）呈阳性。尽管这种独特的免疫特征具有辨识度，但也可能导致这些肿瘤被误诊为其他多种肿瘤类型，尤其是横纹肌肉瘤和肌上皮肿瘤。

反复出现的EWSR1::PATZ1融合是这些肿瘤的分子标志。2000年，Mastrangelo等人首次描述了这种软组织肉瘤中的基因改变，尽管当时尚未了解PATZ1基因的存在。随后，Watson及其同事对多个病例进行了详细研究。值得注意的是，同样的基因融合也常见于一组罕见的儿童中枢神经系统肿瘤，以及甲状腺样滤泡性肾细胞癌。重要的是，EWSR1和PATZ1基因位于22号染色体长臂上彼此非常接近（相距约2 Mb），这种基因融合可能是由一个小范围的倒位引起的。这种基因组邻近性限制了荧光原位杂交（FISH）的可靠性，可能导致假阴性结果，因此确诊通常需要使用更昂贵且耗时的分子检测方法。该融合蛋白的另一个重要特点是它包含了大部分PATZ1转录本（因为断裂点发生在第1外显子区域），这表明使用针对PATZ1的抗体进行免疫组化（IHC）可能有助于这些肿瘤的诊断。

章节摘录

材料与方法

本研究获得了Mass General Brigham机构审查委员会的批准（方案编号：2016P002797）。回顾了初次诊断时所有可用的苏木精-伊红染色切片、免疫组化结果及分子检测数据。病例和组织微阵列来自布里格姆妇女医院、马萨诸塞州总医院（波士顿）、梅奥诊所（明尼苏达州罗切斯特）和斯坦福大学（加利福尼亚州斯坦福）的手术病理学和咨询档案。

PATZ1重排肉瘤的临床病理特征

该队列患者的平均年龄为41岁（范围5-63岁），女性略多于男性（n=7 vs n=6），其中一例患者的性别未知。肿瘤主要发生在胸腹部区域（胸壁3/14、腹壁3/14），也可见于四肢（4/14），其中3例涉及下肢，1例涉及臂丛神经。其他部位包括颈部（2/14）和腹膜后区（1/14）。显微镜下观察显示，PATZ1-

讨论

26年前，Mastrangelo等人首次报道了现在被认为是PATZ1重排肉瘤的病例。他们的研究描述了一名16岁患者体内的小圆形蓝色细胞肿瘤，初步细胞遗传学分析显示存在t(1;22)(p36.1;q12)易位。后续研究（通过逆转录-聚合酶链反应）排除了与FLI1、ERG、FEV、ETV1、ETV4和WT1的EWSR1融合，最终通过测序确认了

W.J.A.提出了这项研究方案。M.S.G.、J.L.H.和W.J.A.设计了研究内容。A.L.F.、G.C.和Y.P.H.提供了病例样本。G.C.协助进行了部分病例的荧光原位杂交分析。M.S.G.和W.J.A.分析了数据并撰写了论文。所有作者共同解读了研究结果、进行了讨论并编辑了论文。

资金支持

该项目由部门内部资金支持，未使用任何外部资金。

伦理审批与参与同意

该研究获得了Mass General Brigham机构审查委员会的批准（方案编号：2016P002797）。