肝细胞特异性Cas9介导的G6pc和Slc37a4基因编辑在Ia型和Ib型糖原贮积病（GSD）小鼠中引发了相似的生化反应和调控效应

《Molecular Metabolism》：Hepatocyte-specific Cas9-mediated editing of G6pc and Slc37a4 elicits comparable biochemical and regulatory responses between glycogen storage disease (GSD) type Ia and Ib mice.

　　

Kishore A. Krishnamurthy | Ruiqi Xiao | Martijn G.S. Rutten | Trijnie Bos | Aycha Bleeker | Mingjia Zhang | Hilda I. de Vries | Mirjam Koster | Nicolette Huijkman | Marieke Smit | Niels Kloosterhuis | Theo Boer | Bauke Schomakers | Michel van Weeghel | Bart van de Sluis | Justina C. Wolters | Barbara M. Bakker | Maaike H. Oosterveer

荷兰格罗宁根大学医学中心格罗宁根大学儿科实验室

摘要

I型糖原贮积病（GSD I）是一种常染色体隐性遗传的碳水化合物代谢障碍。Ia型和Ib型GSD患者的症状和并发症既有重叠之处，也有差异。值得注意的是，Ia型GSD患者的甘油三酯水平更高，患肝肿瘤的风险也更大。鉴于肝脏在这些过程中的关键作用，本研究利用CRISPR/Cas9技术对肝细胞进行了体细胞基因编辑，以比较Ia型和Ib型GSD患者的病理生理和生化变化。此外，还进行了肝脏组织学、转录组学和蛋白质组学分析。

与对照组相比，Ia型和Ib型GSD小鼠均表现出肝肿大、空腹低血糖、高乳酸血症以及血浆尿酸水平升高，其中Ia型的这些症状更为明显。两种GSD亚型的肝细胞中乙酰辅酶A前体池均减少，而肝硬脂酸和油酸的从头合成增加。有趣的是，仅Ia型GSD小鼠的血浆甘油三酯和肝磷酸糖水平略有升高。代谢变化在转录组和蛋白质组学层面均有体现，Ia型和Ib型肝脏的反应大体相似。此外，与核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）信号通路、感染与炎症、肝病及化学致癌相关的mRNA和蛋白质水平变化在Ia型GSD小鼠中更为显著。

总体而言，Ia型GSD小鼠的代谢紊乱比Ib型更为严重，这与患者的临床表型一致。本研究发现的代谢异常、特定代谢物、基因和蛋白质为了解Ia型和Ib型GSD在肝脏中的病理生理和生化特征提供了新的见解。