《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Initial treatment choice for multiple sclerosis and prognosis at year 3 are associated with few poor prognosis factors
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多发性硬化（MS）患者的临床结局预测在发病时具有重要意义，其取决于多种预后因素。早期高效治疗的选择仅由部分因素驱动，主要是发作频率。本研究旨在检验与3年不良结局相关的所有预测因素的综合效应，及其与一线疾病修正治疗（fl-DMT）或高效DMT（he-DMT）选择
多发性硬化（MS）患者的临床结局预测在发病时具有重要意义，其取决于多种预后因素。早期高效治疗的选择仅由部分因素驱动，主要是发作频率。本研究旨在检验与3年不良结局相关的所有预测因素的综合效应，及其与一线疾病修正治疗（fl-DMT）或高效DMT（he-DMT）选择的关系。研究目标是分析不良预后风险因素对临床结局的影响。研究人员回顾性分析了大量单中心复发缓解型MS患者的临床数据、影像学数据、脑脊液（CSF）数据及治疗方案。主要结局和次要结局分别为3年时达到≥1分EDSS（扩展残疾状态量表）进展的风险和≥1次临床复发的风险。结果显示，25.1%的患者（44/175）首先接受he-DMT。主要结局（功能障碍）见于41.7%的患者，与较年轻年龄、EDSS≥3及首次发作多部位临床受累相关。多变量模型证实了年龄、基线功能障碍及he-DMT的强烈影响。次要结局（复发）发生于55.4%的患者，与较年轻年龄、CSF白细胞计数及早期he-DMT的缺失相关。结论认为，延迟高效治疗是主要的负面因素，其次为较年轻年龄、发病时EDSS≥3及CSF白细胞异常。部分因素可能在MS病程极早期即已发挥作用，可通过早期he-DMT启动予以缓解。
本研究发表于《Multiple Sclerosis and Related Disorders》期刊，聚焦于多发性硬化（MS）早期治疗决策与长期预后之间的关系，旨在为临床实践中疾病修正治疗（DMT）的合理选择提供循证依据。
研究背景与问题提出：MS是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，其临床结局具有高度异质性，发病时难以准确预测。现有研究已识别出多种与不良预后相关的因素，涵盖人口学特征（如高龄发病、男性性别）、临床特征（如括约肌和认知功能障碍、高EDSS评分、特定首发部位）、磁共振成像（MRI）特征（如高病灶负荷≥10个、黑洞、皮质和脊髓病灶、脑萎缩、强化病灶）、脑脊液（CSF）特征（如寡克隆区带OCB阳性、脑脊液细胞增多）以及社会环境因素和合并症（如心血管危险因素）等。然而，在这些预后因素中，仅少数为可调因素，多数在发病时已既成事实。更为关键的是，早期高效治疗（he-DMT）的选择主要依据临床复发频率和放射学活动等少数风险因素，而大多数与不良预后相关的因素未纳入治疗决策考量。基于此，本研究旨在识别3年时不良结局（定义为EDSS增加≥1分）的预后因素，并考察这些因素与医师选择he-DMT决策过程之间的关联。
研究人员开展的研究及结论：本研究为单中心回顾性队列研究，纳入法国亨利·蒙杜大学医院（Créteil）符合2017年McDonald诊断标准的复发缓解型MS患者，数据来源于法国国家欧洲多发性硬化数据库（EDMUS）队列。研究结果显示，在175例患者中，主要结局（3年内EDSS增加≥1分）发生率为41.7%，与较年轻发病年龄、基线EDSS≥3及首次发作多部位功能受累显著相关；多变量分析证实基线EDSS≥3（调整后比值比aOR 9.3）、转换为he-DMT（aOR 0.29）及较高发病年龄（aOR 0.95）为主要影响因素。次要结局（3年内临床复发）发生率为55.4%，与较年轻发病年龄、较高CSF白细胞计数及未早期使用he-DMT相关。研究的重要意义在于提出：除传统临床和放射学活动指标外，较年轻发病年龄、基线EDSS≥3及CSF白细胞计数异常等早期因素应纳入he-DMT启动的决策考量，以实现更精准的治疗升级。
关键技术方法：本研究采用单中心回顾性队列设计，样本来源于法国国家EDMUS（European Database for Multiple Sclerosis）数据库中的亨利·蒙杜大学医院（Créteil）站点，纳入2003年启动队列中2018年1月至2022年2月期间就诊、符合2017年McDonald标准且临床、CSF及MRI数据完整的成年复发缓解型MS患者。治疗分组依据实际用药方案：fl-DMT组包括干扰素、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯或特立氟胺；he-DMT组包括芬戈莫德、抗CD20单抗及那他珠单抗，涵盖初始即使用或从fl-DMT转换而来者。主要结局为3年内EDSS增加≥1分，次要结局为3年内发生≥1次临床复发。统计分析采用单因素分析筛选候选变量（p<0.20），以向后逐步多变量logistic回归分析主要结局影响因素，并评估治疗决策的相关因素，使用STATA 16.0软件完成。
研究结果：
患者特征与治疗分布：175例患者的中位发病年龄为31岁，女性占70.3%。首次发作多部位功能受累者占45.7%，括约肌和认知障碍分别为13.7%和8.0%。MRI不良预后特征较为普遍：黑洞58%、≥10个T2/FLAIR病灶51.7%、皮质/近皮质病灶54%、强化病灶44.2%、脊髓病灶73.8%。CSF中OCB阳性率90%，中位白细胞计数5个/μL（≥10个/μL者占28%）。治疗方面，73.1%初始使用fl-DMT，其中半数（66/128）在3年内转换为he-DMT；25.1%初始即使用he-DMT。
主要结局分析（EDSS增加≥1分）：单因素分析显示，该结局与较年轻发病年龄（中位28 vs. 33岁，p=0.003）、基线EDSS≥3（40.0% vs. 15.0%，p<0.001）及首次发作多部位功能受累（62.0% vs. 39.2%，p=0.006）显著相关。MRI特征、初始治疗选择及合并症在两组间无显著差异。多变量logistic回归模型中，基线EDSS≥3（aOR 9.3，95%CI 2.95-29.29，p<0.001）为强危险因素，早期转换为he-DMT（aOR 0.29，95%CI 0.12-0.74，p=0.01）及较高发病年龄（aOR 0.95，95%CI 0.91-0.99，p=0.01）为保护因素。
次要结局分析（临床复发）：3年内复发发生率为55.4%（97/175），与较年轻发病年龄（中位30 vs. 33.5岁，p=0.03）、较高CSF白细胞计数（中位6 vs. 4个/μL，p=0.04）、初始fl-DMT（81% vs. 60.3%，p=0.001）相关，尤其是早期转换为he-DMT者（63% vs. 3%，p<0.001）。相反，初始即使用he-DMT者复发率更低（15% vs. 29%，p=0.001）。
he-DMT决策相关因素：单因素分析显示，基线EDSS≥3（34.1% vs. 18.8%，p=0.036）、小脑型（25% vs. 9.4%，p=0.009）或多部位功能发作（68.2% vs. 38.3%，p=0.001）、认知障碍（20.4% vs. 3.9%，p=0.002）、黑洞（70.5% vs. 53.5%，p=0.050）、强化病灶（59.1% vs. 38.6%，p=0.018）及脊髓病灶（90.7% vs. 67.2%，p=0.003）更常见于初始接受he-DMT者。
讨论部分：本研究队列的主要人口学特征与文献一致。合并症中仅烟草和抑郁较为突出，前者与MS风险增加相关，后者在MS患者中更为常见。fl-DMT更多作为初始治疗，反映了当时基于临床和放射学活动启动治疗的指南推荐；但半数fl-DMT患者在3年内升级至he-DMT，提示初始治疗选择存在较大改进空间，需更广泛地纳入其他不良预后风险因素。
3年时EDSS增加1分的风险主要与基线EDSS≥3相关，反映初始攻击恢复不良，尤其是多部位功能受累时。复发风险在发病前5年内较高，提示较年轻进展型患者可能面临更高的早期复发风险而非进展，后者多见于病程后期。因此，初始或转换使用he-DMT可显著降低复发风险。
CSF白细胞计数在MS中通常正常（<4个/μL），但近期研究表明>10个/μL可能预测更高复发风险，可能反映更高的鞘内炎症负担（Lotan et al., 2019, Dekeyser et al., 2024）。本研究中该因素未被用于指导治疗，因76%的患者在2019年相关发表前已接受治疗。其他传统预后因素（如OCB、MRI病灶负荷等）未显示与复发或进展的负向关联，令人意外；仅发现主动吸烟（p=0.08）和发病时强化病灶（p=0.09）与复发率存在趋势性关联。3年较短随访期可能解释此现象，亦可能这些因素在炎症期后延迟发挥作用，如血管合并症需数年才影响行走能力（Marrie and Horwitz, 2010）。另一解释是，初始he-DMT的选择已受多种临床和MRI不良预后因素影响，从而最小化了这些因素的预期负面后果——这正是he-DMT的治疗目标。
研究局限性包括：队列规模相对较小，结果待大规模队列验证；无法区分症状性脊髓病灶与非症状性病灶的预后权重；未分析临床医师升级至he-DMT的决策因素（尽管早期复发是常见触发因素）；单中心设计可能存在治疗选择偏倚，但早期fl-DMT向he-DMT的转换率与现有数据一致，支持结果的外推性。
本研究为拓宽早期he-DMT启动标准提供见解：第一，较低发病年龄与3年内不良预后风险升高相关，应作为早期he-DMT的考量因素，这与他汀类药物延迟启动疗效降低及副作用风险增加的研究一致（Schweitzer et al., 2019, Weideman et al., 2017）；第二，CSF检查中的鞘内合成检测自2019年起已纳入MS诊断标准，虽白细胞计数非诊断标准，但其异常与复发风险相关；第三，基线EDSS≥3是早期EDSS恶化的危险因素。综上，研究人员建议将这三个因素纳入he-DMT启动决策考量。
研究结论：在可能预示不良预后的因素中，少数因素可能在MS病程极早期即已活跃。这些因素的存在可指导初始治疗策略。早期启动的he-DMT能在多大程度上缓解这些因素的影响，尚待明确。
