综述：奎宁酸作为手性砌块在全合成中的应用

《Natural Product Reports》：Quinic acid as a chiron in total synthesis?

　　

奎宁酸已成为一种多功能、易得的手性砌块用于不对称合成，提供了一个功能化、立体化学丰富的骨架，能够构建许多天然产物和生物活性化合物。本综述涵盖了从1980年代到2025年的合成策略，强调了奎宁酸在有机合成中的持续重要性。它讨论了奎宁酸在合成碳环骨架、维生素D类似物、碳糖（carbasugars）、环醇（cyclitols）、氨基环醇（aminocyclitols）、内酯（lactones）、生物碱（alkaloids）和大环片段（macrocyclic fragments）中的作用。本综述总结了四十年的进展和新兴趋势，这些趋势加强了奎宁酸作为复杂分子合成关键手性砌块的地位。

**1. 引言**
奎宁酸（quinic acid）是莽草酸途径的次级代谢产物，其分子结构包含四个立体中心（其中三个连续），以及四个羟基排列在环己烷环上。这种密集的立体化学特征为合成化学家提供了一个现成的对映体纯平台，用于构建复杂分子，特别是那些需要严格立体化学控制的分子，从而避免具有挑战性的不对称合成步骤。其固定构型允许通过成熟的保护、氧化、还原、消除和取代方案进行区域选择性和立体选择性修饰。自1790年首次从粗奎宁中分离以来，其结构在1932年得到完全确认。本综述旨在全面涵盖奎宁酸作为天然产物及部分相关化合物（如维生素D衍生物）全合成或形式合成起始原料的应用，按照合成的天然产物类型组织内容。

**2. 碳环的合成**
奎宁酸作为手性模板用于碳环（carbacycles）合成，主要涉及具有生物活性的环己烯氧化物和环己醇衍生物。Usami团队利用奎宁酸完成了pericosines（A至E）的全合成，关键步骤包括氧化-还原实现C5构型翻转、TFAA介导的区域选择性脱水、以及mCPBA环氧化和酸催化环氧开环。Shing团队从奎宁酸出发，通过区域特异性硫酸酯开环、氧化消除和环氧化，在15步内合成了β-d-葡萄糖苷酶抑制剂环庚醇（cyclophellitol）。Barco和Barros等团队分别利用奎宁酸合成了crotepoxide、boesenoxide、senepoxide、pipoxide以及eutypoxide B和epoformin等环己烯氧化物，关键转化涉及Corey-Winter烯化、单线态光氧化、以及二异丙基氨基锂（LDA）促进的环氧开环。gabosines A和B的合成依赖于Mislow-Evans重排和DBU促进的表异构化。3-脱氧-d-甘油-d-半乳-2-壬酮糖酸（Kdn）的合成以光异构化和Luche还原为关键步骤。此外，来自非洲蚁的代谢物、zeylenone、pseudohygrophorones、ovalicin、guignardones以及stagonosporyne G等天然产物均以奎宁酸为手性砌块合成，关键策略包括Barton-McCombie脱氧、Rubottom氧化、Knoevenagel缩合-6π电环化、以及共轭加成等。

**3. 维生素D及其衍生物的合成**
奎宁酸被广泛用作维生素D类似物A环的构建单元。DeLuca团队将奎宁酸转化为二叔丁基二甲基硅基（TBS）保护的环己酮，通过Wittig-Horner反应与9,10-断甾体骨架偶联，合成了1α,25-二羟基-19-去甲维生素D₃及其2-取代类似物。Vandewalle团队采用Barton-McCombie脱氧、甲醇解、分子内酯烷基化、以及Seyferth-Gilbert炔基化等步骤构建了类似的A环前体。Kittaka团队利用Julia烯化反应替代Wittig-Horner反应，实现了2-取代19-去甲维生素D₃的合成。Gotor团队制备了四种奎宁酸来源的烯炔立体异构体，并通过Sonogashira偶联与乙烯基三氟甲磺酸酯连接。Reddy团队通过α-亚甲基化、Stille偶联等方式引入了2-亚甲基单元。这些方法均利用奎宁酸的刚性环己烷骨架确保了偶联步骤中的所需构型。

**4. 环醇、氨基环醇和碳糖的合成**
环醇（cyclitols）和氨基环醇（aminocyclitols）的合成充分利用了奎宁酸的多羟基环己烷骨架。valiolamine及其立体异构体通过立体控制的环氧开环和叠氮解获得。三羟基哌啶和(+)-原栎醇（proto-quercitol）通过Luche还原、二羟基化和氧化裂解合成。多种栎醇（quercitols）如(+)-vibo、(-)-talo、muco-和(+)-epi-栎醇通过环氧开环、乙酰解和脱保护制备。d-肌醇-1,4,5-三磷酸通过[2,3]-σ重排和氢硼化获得。validamine、valienamine及其二聚体通过叠氮解、钯催化烯丙基胺化和环化反应合成。**4.1 碳糖的合成**
碳糖（carbasugars）作为糖类似物，具有抗酶解稳定性。从奎宁酸出发，Shin团队合成了假-β-d-甘露吡喃糖和假-β-d-呋喃果糖，核心步骤包括四氧化锇（OsO₄）催化的二羟基化和Corey-Winter脱氧。Carballido团队通过OsO₄催化二羟基化合成了15种不同碳糖，并通过改变共氧化剂实现了面选择性控制。Shan团队利用Simmons-Smith环丙烷化、Pd/C催化开环和氢解制备了多种碳糖磷酸酯，包括5a-碳-α-l-鼠李吡喃糖磷酸酯和5a-碳-β-d-地高辛吡喃糖磷酸酯。

**5. 其他碳环的合成**
从奎宁酸出发，通过还原开环和酸脱保护合成了来自Streptomyces lincolnensis的碳糖。Maycock团队以环氧化物为中间体，通过Stille偶联和Luche还原合成了(-)-asperpentyn，并扩展到(+)-harveynone、(+)-epieporformin和(-)-theobroxide的合成。Badwell团队利用Suzuki偶联和钯催化氧化环化合成了最初归属为ribisin F的化合物，但通过X射线晶体学纠正了天然产物的结构。

**6. 内酯的合成**
altenuene和isoaltenuene等Alternaria真菌毒素通过碘代环己烯酮的甲基化、Suzuki偶联合成。Trichodermamides A和B通过环氧开环、Rubottom氧化和oxime环化构建螺环内酯和噁嗪环。(-)-马林萜二醇（malyngolide）和(R)-(+)-他林萜二醇（tanikolide）通过NaIO₄氧化裂解和Wittig反应合成。(-)-巴托博林A（bactobolin A）通过乙烯基羟醛反应、Rh(II)催化C-H胺化和分子内烷氧羰基化构建双环内酯。(+)-放线菌素（actinobolin）通过Giese加成、分子内烷氧羰基化和酰胺偶联获得。(+)-rubellin C通过Saegusa-Ito氧化、Hauser-Kraus环化和分子内Heck反应构建蒽醌骨架。(+)-Sch 642305通过Mukaiyama-Michael加成、闭环复分解和选择性脱保护合成。cephanolides A和B通过芳基化、羟甲基化或羧基化/烯丙基化构建季碳中心，再通过分子内环化得到。

**7. 生物碱的合成**
异奎宁环（isoquinuclidine）片段通过氢硼化、叠氮还原和钯催化环化合成，用于iboga生物碱的构建。manzamine的顺式十氢异喹啉核心通过烯酮的烯丙基锡加成、Mannich环化和氧化重排得到。epibatidine的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷环通过1,4-反式取代环己烷叠氮硫酸酯的分子内跨环环化构建，后续通过还原和Swern氧化得到前体。(-)-huperzine A通过[2+2]环加成、Stille反应和酸催化重排得到。(-)-balanol通过Beckmann重排、环氧开环和叠氮取代合成。(+)-2,7-二脱氧pancratistatin通过光诱导电子转移环化构建反式稠合环系。dragmacidin F通过钯催化分子内碳环化、Suzuki偶联和Neber重排合成。(-)-brunsvigine和(-)-manthine通过烯酮碘化、还原、阴离子环化和铜介导的SN2反应合成。

**8. 大环片段的合成**
avermectin和milbemycin的六氢苯并呋喃核心通过自由基诱导的分子内Michael环化获得。esperamicin A1的大环基元通过有机铈试剂加成、钯催化烯炔氯加成和分子内环化构建。branimycin的顺式十氢萘系统通过分子内腈氧化物-烯烃环加成（INOC）或闭环复分解（RCM）构建。taxadiene类似物通过烯酮的碘化、烯炔加成和RCM获得。

**9. 其他类别**
线性天然产物(+)-negamycin通过奎宁酸的氧化环开裂、叠氮取代和还原合成。(+)-aphidicolin通过钯催化环异构化构建双环片段。aquayamycin的A环片段通过奎宁酸衍生酮与C-糖基萘基锂的1,2-加成和分子内频哪醇偶联构建。(+)-nodulisporiviridin E通过分子内Heck反应和环氧鎓离子捕获构建四环核心。scytolide的差向异构体通过Diels-Alder环加成获得。

**10. 结论与未来展望**
奎宁酸已确立为全合成中一种优越的手性砌块，其功能化的环己烷核心减少了复杂不对称诱导步骤的需求。羟基的化学选择性分化仍是最显著的挑战，常需要冗长的保护-脱保护序列。未来进展将依赖于无保护基方法和位点选择性催化转化，以及化学酶法策略在羟基官能团化和差向异构化中的应用。绿色催化工艺和溶剂最小化反应将提升可持续性和可放大性。奎宁酸衍生物在糖苷酶抑制剂、维生素D类似物和生物碱骨架中的探索将继续推动创新。结合新兴方法与奎宁酸固有的立体化学优势，未来的合成策略将提高效率、可持续性，并扩展可从该手性砌块获得的化学空间。