循环游离DNA甲基化谱分析技术能够实现晚期乳腺癌的检测、区分以及雌激素受体状态的分类 开放获取

《Cancer Research》：Circulating Cell-Free DNA Methylation Profiling Enables Detection, Distinction, and Estrogen Receptor Status Classification of Advanced Breast Cancer Open Access

　　

摘要

转移性乳腺癌（mBC）的管理依赖于基于组织的免疫组化亚型分析。然而，活检具有侵入性，可能无法捕捉到转移的异质性，并且亚型在治疗压力下可能会发生变化。在这里，我们开发了无细胞DNA（cfDNA）甲基化特征，用于实现微创的乳腺癌检测、区分以及雌激素受体（ER）状态的分类。我们对79名mBC患者的外周血血浆甲基组进行了分析，这些患者分别属于ER+/HER2-（n=45）、HER2+（n=13）和三阴性乳腺癌（TNBC；n=21）类型。为了获得与组织相关的乳腺癌和ER特异性特征，我们利用了公开的450K甲基化阵列数据（n=9730），并通过弹性网络正则化（GLMnet）结合交叉验证方法选择了特征。将这些与组织相关的特征转化为无细胞甲基化DNA免疫沉淀和测序（cfMeDIP-seq）技术，最终的特征在涵盖十种癌症类型的cfMeDIP-seq样本集（n=713）中得到了验证。在训练、验证和外部测试队列中，这些特征在乳腺癌检测、与其他多种恶性肿瘤的区分以及ER状态分类方面表现出高准确性。其性能在独立的cfMeDIP-seq队列中得到了泛化，并且与肿瘤比例相关。在肿瘤比例较低或仅限于骨骼的样本中，敏感性有所下降，但在转移性乳腺癌中常见的肿瘤比例下仍具有信息价值。启动子附近的特征区域为肿瘤表型提供了生物学见解。这一基于组织的、可跨平台应用的框架证明了基于cfDNA甲基化的分子分类在转移性乳腺癌中的可行性和可重复性。