综述：恶性共生：神经-代谢交响乐重编程肿瘤微环境

《Neoplasia》：A malignant symbiosis: The neuro-metabolic symphony rewires the tumor microenvironment

　　

癌症神经科学领域的新兴证据已确立神经信号与肿瘤代谢之间的互惠双向循环是恶性进展的核心驱动因素。本综述批判性评估了这一双向神经-代谢共生关系及其对克服治疗难治性的深远意义。研究人员首先分析了顺向调控机制：外周神经末梢与全身内分泌因子通过强制改变营养利用途径，使恶性细胞与基质细胞群体产生特异性代谢依赖，进而塑造出高度免疫抑制的微环境。其次，研究人员探讨了逆向调控轴，证实肿瘤分泌的生物化学物质可作为强效神经调节剂——这些分子并非单纯的代谢副产物，而是能够结构性及功能性重塑瘤内神经末梢，降低神经元放电阈值，从而固化自我扩增环路，在驱动疾病侵袭性的同时诱发宿主系统性神经功能紊乱。最终，瓦解这一有害联盟是临床取得进展的关键。通过整合神经药物干预（如自主神经阻滞）与靶向代谢干扰策略，研究人员提出了一种双轨转化框架，旨在解耦神经-代谢相互依赖关系，从而消除肿瘤适应性并缓解合并神经病变。

本综述围绕肿瘤微环境（TME）中神经信号与代谢通路的双向互作展开系统性论述，各章节核心内容如下：

1. 引言

恶性肿瘤的发生发展是由肿瘤细胞内在遗传异常及其对周围TME的依赖共同调控的复杂病理生理过程。TME由肿瘤细胞、间质成纤维细胞、免疫浸润细胞、脉管系统及细胞外基质构成。代谢重编程已被确认为癌症的标志性特征，肿瘤细胞通过重构糖酵解、脂质代谢及氨基酸周转等核心通路，适应缺氧与营养匮乏的恶劣微环境，获取快速增殖所需的能量与生物合成前体。现有研究已广泛阐明肿瘤与免疫细胞间的代谢互作，但神经系统作为TME中普遍存在且功能强大的调控者，其相关研究仍相对有限。癌症神经科学的新兴证据表明，肿瘤组织并非仅被动接受神经支配，而是与神经元形成主动的双向信号传递。神经系统通过释放神经递质、神经肽及激素等神经化学介质，与肿瘤、免疫及基质细胞形成多层信号网络，驱动局部代谢重编程，深刻影响肿瘤的发生、进展及治疗抵抗。相较于既往聚焦于肿瘤-神经通讯模式或治疗靶点筛选的研究，本综述独辟蹊径地聚焦代谢维度，深入解析神经信号如何作为“指挥者”重编程肿瘤细胞与基质细胞的特定代谢流（包括糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）、谷氨酰胺分解），进而形成恶性反馈环路。

2. 神经信号调控TME的代谢重编程

2.1 儿茶酚胺信号（交感神经+肾上腺肾上腺素）

儿茶酚胺信号（包括去甲肾上腺素（NE）与肾上腺素（EPI））通过异常激活糖酵解与脂解通路，促进肿瘤细胞的能量重编程，同时重塑免疫抑制微环境，直接驱动应激适应性肿瘤生长与全身代谢功能紊乱。分子层面，肾上腺素受体刺激触发激酶级联反应，全面上调代谢酶表达：应激诱导的NE通过β2-肾上腺素受体（ADRB2）激活蛋白激酶A（PKA）通路及转录调节因子环磷酸腺苷（cAMP）应答元件结合蛋白（CREB）的磷酸化；ADRB2激活后，CREB1可上调结直肠癌（CRC）细胞膜定位的糖酵解酶（如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶血小板型（PFKP）），为肿瘤细胞增殖供能。胃癌中，单胺氧化酶（MAOA/MAOB）表达下调导致局部NE蓄积，进一步增强肿瘤细胞糖酵解活性。除糖酵解异常激活外，嗜铬细胞瘤中局部EPI水平升高可直接加速三羧酸（TCA）循环，引发柠檬酸显著升高、富马酸与苹果酸耗竭的特征性代谢产物重排。脂质代谢重编程方面，乳腺癌细胞通过EPI-泛素特异性蛋白酶22（USP22）-脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）脂解轴，去泛素化稳定ATGL，加速脂解以提供大量游离脂肪酸，支持肿瘤侵袭转移。因此，NE与EPI是肿瘤重编程代谢网络的核心催化剂，阻断肾上腺素驱动的糖酵解与脂质代谢已成为切断肿瘤增殖、侵袭与转移所需能量供给的有效策略。

除调控肿瘤细胞内在代谢外，儿茶酚胺信号还通过特异性代谢重编程级联反应重塑基质与免疫细胞功能。免疫微环境中，ADRB2信号直接上调髓系来源抑制细胞（MDSCs）的肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）表达，增强其FAO能力，构建局部代谢屏障；MAOA下调伴随程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点组分升高，进一步强化免疫耐受。基质重塑方面，旁分泌NE通过SRC/AKT/ERK通路激活肝星状细胞，改变肝细胞癌（HCC）的基质微环境；下丘脑腹内侧核的泛素特异性蛋白酶2（USP2）通过活性氧（ROS）/AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路改变全身葡萄糖稳态，可能通过调控TME内葡萄糖代谢模式影响肿瘤代谢适应性。尽管儿茶酚胺普遍呈现促肿瘤代谢特征，但其净效应高度依赖于受体亚型组成：经典β受体（β2、β3）主要驱动促肿瘤代谢，β3受体不仅促进谷胱甘肽合成以保护肿瘤免受微环境氧化应激损伤，还驱动癌症恶病质中的系统性脂肪组织病理性重塑；而α2A-肾上腺素受体（ADRA2A）是胰腺导管腺癌的明确抑癌因子，其下调与肿瘤侵袭性增强、淋巴结转移增加及患者生存期缩短相关。这种复杂性在临床药理学中亦有体现，非选择性NE再摄取抑制剂度洛西汀在特定条件下可通过c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路促进HCC细胞迁移，提示需避免非特异性（泛肾上腺素能）干预，防止无意中激活促肿瘤受体亚型。靶向儿茶酚胺合成通路及其受体特异性的干预策略为逆转肿瘤代谢优势提供了可行临床路径：精准诊断中，儿茶酚胺合成基因（酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶、苯乙醇胺N-甲基转移酶）的启动子甲基化水平直接决定嗜铬细胞瘤的代谢表型；转化研究中，聚多巴胺-NE纳米平台可将NE转化为药物递送载体，将药物直接送入线粒体触发铁死亡；人参皂苷Rb1可通过阻断β2-AR/CREB1轴抑制糖酵解与肿瘤生长；经方四逆散可通过脑-肠-肿瘤轴调节HCC应激反应，通过增强肠道菌群多样性系统性限制肿瘤生长；β受体阻滞剂可直接损害线粒体生物能量学，消除肿瘤代谢重编程能力，显著提高放疗敏感性。综上，交感神经系统与肾上腺来源的儿茶酚胺信号是TME代谢与全身能量稳态的系统主控因子，未来临床干预需规避非特异性神经调节，采用针对致癌受体亚型的选择性拮抗剂联合糖酵解、线粒体功能或脂质合成抑制剂的组合策略，既瓦解肿瘤局部代谢生态位，又有效逆转患者全身性恶病质。

2.2 胆碱能信号（副交感神经+自分泌乙酰胆碱）

胆碱能信号以受体亚型依赖性方式重编程肿瘤细胞的能量网络：烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）在缺氧与氧化应激下驱动代谢代偿，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）则通过调节线粒体活性与细胞周期能量需求发挥制动效应。肿瘤细胞主要通过nAChR介导的通路感知代谢微环境，在缺氧与毒性应激下启动能量代偿机制：副交感神经刺激后，肿瘤细胞通过表达胆碱乙酰转移酶获得合成与分泌乙酰胆碱（ACh）的能力，自分泌ACh激活α7-nAChRs，升高蛋白激酶D1水平，直接增强缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的稳定性——鉴于HIF-1α是糖酵解重编程的主调控因子，表明胆碱能信号可直接触发Warburg效应，维持缺氧条件下的三磷酸腺苷（ATP）供给。除响应内部应激外，nAChRs还可作为细胞外代谢物与毒素的传感器：胶质母细胞瘤中，膜磷脂前体代谢物胆碱作为内源性激动剂直接激活α7/α9-nAChRs，使肿瘤细胞能够感知局部代谢物浓度并改变增殖动态；胆碱或尼古丁可激活α7-nAChRs触发钙（Ca²⁺）信号级联，驱动乳腺癌细胞增殖；外源性物质（如尼古丁与烟草特异性致癌物4-（甲基亚硝胺基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK））可通过该系统的重编程代谢：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，尼古丁特异性激活α5-nAChRs上调代谢酶羧酸酯酶1（CES1），促进肿瘤复发转移；肺癌中，NNK通过nAChR/SRC/信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路异常激活局部肾素-血管紧张素系统（RAS），诱导肿瘤代谢恶性转变与血管生成。反之，环境毒素降低神经母细胞瘤中nAChR活性时，细胞内防御系统的谷胱甘肽（GSH）与抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘苷过氧化物酶）水平下降，引发严重ROS蓄积。因此，无论外源性激活还是自分泌调控，nAChRs都是肿瘤细胞在TME中抵御代谢危机、维持能量平衡与氧化还原稳态的关键防线。

与nAChRs普遍存在的促肿瘤与能量代偿功能不同，mAChRs在TME代谢与代谢制动中发挥着高度复杂的调控作用：胶质母细胞瘤中，M2-mAChR变异体激活不促进增殖，反而破坏正常纺锤体组装，驱动细胞周期阻滞；神经母细胞瘤中占主导的M1R亚型对线粒体呼吸具有抑制作用，仅当M1R活性被拮抗剂阻断时，细胞能量感受器AMPK才被激活，恢复线粒体活性与呼吸链功能。此外，mAChR表达受代谢表观遗传学严格调控，HNSCC中表观遗传景观内的甲基化调控mAChR表达模式，进而影响肿瘤代谢微环境与胆碱诱导的肥胖。基于上述功能，nAChRs主要在应激条件下作为促生存开关，驱动糖酵解与抗氧化防御；mAChRs则调控细胞器活性与能量分配，过度激活可在特定情境下诱导线粒体应激或细胞周期阻滞，抑制肿瘤增殖。鉴于胆碱能受体亚型在能量代谢中的独特作用，精准评估受体状态并采用组合代谢抑制剂策略已成为瓦解肿瘤生存优势的新范式：正电子发射断层扫描（PET）成像探针的开发可实现体内胆碱能受体状态与药物占据率的无创评估，指导靶向代谢干预；针对食管鳞状细胞癌中尼古丁-胆碱能通路的临床前研究显示，nAChR抑制剂（如右美沙芬）联合传统代谢调节剂二甲双胍（抑制线粒体复合物I）可产生高度协同的抗肿瘤应答，表明直接阻断nAChRs以消除其合成代谢效应，叠加线粒体能量剥夺，可彻底瓦解吸烟或缺氧相关肿瘤的代谢防御系统。综上，胆碱能信号并非单一的促肿瘤驱动因素，而是受体依赖性的代谢调节因子，临床应避免使用非选择性泛胆碱能阻滞剂，利用nAChR特异性拮抗剂联合线粒体/糖酵解抑制剂，或通过mAChRs干预线粒体与细胞周期动力学，是肿瘤代谢治疗成功的关键，精准识别并阻断介导生存依赖的特定受体通路对未来疗法开发至关重要。

2.3 感觉神经肽

在TME中，感觉神经的功能已超越传统的伤害性信号传导角色，其分泌的神经肽被确认为强效代谢调节剂。感觉神经末梢分泌P物质、神经降压素等神经肽，通过与肿瘤及基质细胞上的G蛋白偶联受体（GPCRs）结合，直接重构细胞内代谢网络。神经肽的代谢影响具有双重性：一方面驱动脂质动员（通过脂肪酸氧化）构建免疫抑制生态位，另一方面重新校准钙与线粒体动力学以满足恶性增殖的能量需求。系统层面，感觉神经末梢释放的神经肽（如神经激肽3受体（NK3R）阻断相关通路）促使脂肪组织从“储存模式”向“氧化模式”转变，引发脂肪量减少与脂肪细胞萎缩，为肿瘤持续供应能量底物；局部TME中，这种脂质代谢改变被劫持以诱导免疫抑制，如CRC中黑皮质素1受体（MC1R）异常表达通过代谢重编程驱动调节性T细胞（Tregs）向FAO偏移，鉴于Tregs功能高度依赖FAO，MC1R实际上充当了代谢开关，通过调控脂质利用促进免疫耐受，脂质代谢相关基因特征可精准预测CRC中神经内分泌信号驱动的免疫逃逸。细胞内层面，感觉神经肽通过精确调控钙稳态与线粒体动力学，保障高应激微环境下肿瘤细胞的生物能量供应：其信号级联汇聚于σ-1受体，通过调节内质网与线粒体间的Ca²⁺通量，直接维持线粒体氧化磷酸化的活性，由于钙稳态与TCA循环效率紧密耦合，神经肽介导的Ca²⁺通量调控直接决定肿瘤细胞的ATP生成速率，表明感觉神经信号可直接转化为细胞内代谢动力，满足恶性增殖的极高能量阈值。

转化医学视角下，利用神经肽受体的代谢捕获特性进行靶向干预是突破高侵袭性肿瘤治疗瓶颈的关键路径：神经降压素受体1（NTSR1）轴在胰腺癌等高恶性肿瘤中过表达，不仅加速癌症进展，还为体内成像提供途径，神经降压素受体1高表达区域的放射性示踪剂显著滞留，证实了受体介导的代谢成像用于精准诊断的可行性；小细胞肺癌中，针对神经内分泌受体NK1R开发的拮抗剂不仅通过切断能量通路抑制肿瘤生长，还可通过破坏代谢轴逆转微环境免疫抑制。当前临床研究应聚焦于开发高亲和力GPCR拮抗剂联合受体导向的放射性核素成像，实现对神经-代谢-免疫轴的 multidimensional 精准靶向，最终感觉神经肽已从单纯的伤害性信使进化为肿瘤代谢的系统协调者，阻断NK3R或NTSR1等关键受体可实现双重治疗效果：抑制全身脂质动员以缓解恶病质，同时瓦解局部钙-线粒体代谢偶联以恢复免疫监视。

2.4 氨基酸类神经递质（谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA））

2.4.1 谷氨酸

谷氨酸与谷氨酰胺作为中枢神经系统兴奋性神经递质，在TME中是关键代谢物，在代谢应激、缺氧与营养匮乏条件下，肿瘤细胞快速持续地将代谢通路重编程为谷氨酰胺/谷氨酸依赖，以促进适应性生长，这种代谢重编程是癌症特征与进展的主要驱动因素，涵盖能量生成、生物合成通路、氧化还原平衡、血管生成及TME重塑。细胞内，肿瘤通过表观遗传与转录调控重编程谷氨酸/谷氨酰胺通路，是应对极端营养匮乏与氧化应激的核心代谢生存机制，前列腺癌等实体瘤高度依赖该通路合成ATP与促肿瘤代谢物。谷氨酰胺酶1（GLS1）在此过程中发挥关键作用，其并非将谷氨酸导入经典TCA循环产能，而是将其作为线粒体谷胱甘肽（GSH）合成的关键底物，阻断GLS1可直接耗竭GSH，触发ROS蓄积，诱导谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）降解，最终导致肿瘤细胞发生铁死亡。细胞获取谷氨酸的过程受多层次机制严格调控，包括透明细胞肾细胞癌中二羧基氨基酸转运蛋白溶质载体家族1成员1（SLC1A1）的失调，以及CRC中长链非编码RNA HOX转录反义基因间RNA对谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）与溶质载体家族1成员5（SLC1A5）的转录后调控，影响谷氨酸生成以驱动肿瘤进展。因此，劫持谷氨酸代谢网络是肿瘤细胞在恶劣微环境中维持氧化还原稳态、避免代谢崩溃的基础防御策略。

除细胞内生物能量学功能外，胞外释放的谷氨酸作为强效旁分泌信号，直接重塑肿瘤的免疫、血管与转移微环境：免疫层面，肝细胞癌中升高的谷氨酸水平激活N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基2B（NMDAR2B），抑制zeste同源增强子2（EZH2）介导的组蛋白甲基化，进而诱导CC趋化因子配体2（CCL2）释放，招募促肿瘤巨噬细胞，形成免疫抑制生态位；血管与基质重塑层面，胶质瘤利用谷氨酰胺合成酶改变血脑屏障（BBB）通透性并诱导异常血管生成，同时依赖代谢酶sirtuin 4（SIRT4）去乙酰化稳定谷氨酸转运蛋白胶质高亲和力谷氨酸转运蛋白1（GLT-1），防止谷氨酸反跳毒性损伤肿瘤自身。谷氨酸介导的基质重塑直接导致远处转移：乳腺癌脑转移模型中，谷氨酸与核因子κB（NF-κB）通路协同升高白细胞介素8（IL-8）与生长相关癌基因水平，破坏BBB并激活星形胶质细胞；同时乳腺癌细胞释放的外泌体携带谷氨酸敏感蛋白，抑制靶细胞的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，为脑定植铺平道路，表明分泌型谷氨酸不仅是代谢副产物，更是肿瘤突破组织屏障、重塑远处靶器官基质的先锋分子。

转化层面，靶向谷氨酸代谢轴及相关蛋白结构修复提供了高安全性治疗选择：敲除胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白xCT（溶质载体家族7成员11，SLC7A11）已被证实可显著削弱乳腺癌转移路径，且不损害宿主全身免疫功能；更前沿的是，鉴于谷氨酸突变为无义终止密码子会使大量抑癌蛋白失活，新开发的工程化谷氨酸转运RNA（tRNA^GluV13）可在遗传性乳腺癌与卵巢癌模型中强制在无义终止密码子插入谷氨酸，成功恢复失活抑癌蛋白的功能。靶向谷氨酸轴的组合干预（如双重抑制GLS1与GPX4以触发铁死亡）联合工程化tRNA修复突变，是瓦解肿瘤氧化还原防御系统、在遗传层面重建抑癌微环境的有效精准策略。

2.4.2 GABA

GABA作为中枢神经系统主要抑制性神经递质，通过受体介导的致癌信号级联及细胞内代谢物蓄积，驱动肿瘤细胞周期进展与恶性定植，但其净效应高度依赖局部浓度与微环境，因此GABA发挥高度情境依赖性功能，其对肿瘤生长的促进或抑制作用因癌症类型、受体亚型及关联信号通路而异。在大多数自然病理条件下，内源性GABA信号通过特异性受体网络与脂质区室化驱动肿瘤合成代谢与恶性增殖：通过激活GABA-B受体，GABA在多发性骨髓瘤中调控ERK1/2通路并上调糖酵解酶谷氨酸脱羧酶1（GAD1），促进肿瘤细胞增殖；CRC中，其抑制MYC原癌基因（c-Myc）的蛋白酶体降解，稳定该转录因子以加速上皮-间质转化（EMT）；胶质瘤中GABA-A受体通过Src通路促进EZH2棕榈酰化，强化癌干细胞特性。除受体介导途径外，GABA细胞内异常蓄积同样具有促肿瘤效应：非小细胞肺癌脑转移中，转录因子叉头框A2（FOXA2）缺失使GABA分解代谢酶GABA-T失活，导致细胞内GABA大量蓄积，最终刺激NF-κB通路，为脑微环境下的肿瘤定植提供关键生物合成前体；此外慢性GABA刺激可扰乱胶质瘤中GABA转运蛋白3（GAT3）与脂质筏相关质膜Ca²⁺-ATP酶4（PMCA4）复合物，触发钙超载并诱导侵袭。因此，肿瘤细胞不仅劫持膜GABA受体以稳定致癌蛋白，还利用GABA降解受损导致的代谢蓄积满足恶性肿瘤的生物合成需求。

尽管内源性GABA广泛呈现促肿瘤代谢功能，但在特定外源性干预下可产生截然相反的抑瘤效应：口腔鳞状细胞癌治疗研究中，通过纳米载体系统向肿瘤局部递送高剂量GABA并未促进生长，反而显著下调GSH水平，触发氧化应激并最终导致细胞周期蛋白D2（CCND2）介导的细胞凋亡。这种看似矛盾的结果可由浓度梯度与代谢缓冲阈值解释：肿瘤细胞依赖微环境中的生理浓度GABA进行信号转导与致癌重编程，而高浓度外源性GABA的突然涌入完全破坏了细胞基线氨基酸代谢平衡，耗竭维持氧化还原稳态所需的关键分子（如GSH），将促生存信号有效转化为生长抑制信号。这一发现表明GABA的代谢效应并非恒定不变，而是由肿瘤固有代谢基线及游离GABA局部浓度梯度共同决定。因此，精准肿瘤学中实施极化干预策略——或开发特异性拮抗剂阻断致癌GABA受体，或利用纳米载体刻意诱导局部GABA过载直至细胞发生氧化应激崩溃——将成为瓦解这一神经-代谢轴的有效范式。

2.5 单胺类神经递质（5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA））

2.5.1 5-HT

5-HT并非直接作为肿瘤细胞的生物能量底物，而是作为合成代谢信号起始因子，通过驱动激酶级联与重编程核苷酸代谢，赋予肿瘤在恶劣微环境与抗代谢物治疗中生存的竞争优势。首先，5-HT通过质膜受体将胞外应激信号转化为细胞内促生存合成代谢过程：CRC中，5-HT特异性激活5-羟色胺受体2B（HTR2B），维持下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK通路持续磷酸化；环境内分泌干扰物双酚A通过激活5-HT3受体触发ERK通路，驱动EMT；使用SB204741或GM-60186等靶向药物阻断HTR2B可完全切断该激酶级联，显著抑制肿瘤增殖与迁移，证实受体-激酶轴是肿瘤细胞在微环境中启动代谢适应的核心通路。除激酶通路外，5-HT通过第二信使系统重组细胞内核苷酸代谢稳态，直接决定肿瘤化疗敏感性与耐药性：5-羟色胺受体7（HTR7）过表达调控cAMP与G蛋白信号通路，这种改变的代谢稳态使肿瘤细胞对抗代谢药物（如5-氟尿嘧啶、吉西他滨）产生强耐药性；基于HTR7的独特代谢表型，已成功开发高亲和力放射性标记探针（^99mTc-MPHH），实现胶质母细胞瘤活性代谢的精准成像，靶向或监测HTR7不仅为克服代谢耐药提供了治疗切入点，也为体内可视化神经-代谢特征建立了关键基准。值得注意的是，受体基因自发突变可使肿瘤细胞完全摆脱对外部代谢微环境的依赖：5-HT2C受体的E306K突变破坏跨膜域离子锁结构，诱导不依赖5-HT配体结合的持续激活状态，这种组成型激活机制是肿瘤即使在神经递质供应严重匮乏的恶劣环境中仍能持续推进病理性代谢网络的进阶代谢逃逸策略。因此，针对5-HT轴的临床干预不应局限于降低环境神经递质浓度，而必须采用特异性受体拮抗剂（如HTR2B或HTR7阻滞剂），从源头切断驱动肿瘤合成代谢与化疗耐药的信号网络。

2.5.2 多巴胺（DA）

DA在肿瘤代谢中表现出高度受体依赖性与双向调控特性，其既可通过特定受体驱动缺氧适应与合成代谢，也可在精准靶向干预下引发肿瘤细胞线粒体崩溃并触发微环境内免疫代谢复苏。DA的促瘤与抑瘤效应并非随机发生，而是严格由激活的受体亚型及下游线粒体生物能量学的差异应答决定：促肿瘤机制方面，心理应激释放的DA激活D2受体（DRD2），直接上调HIF-1α，这种“应激-DRD2-HIF-1α轴”显著增强肿瘤细胞在缺氧微环境中的代谢生存能力，DRD2充当肿瘤细胞代谢重编程的驱动因子；反之，激活D1受体（DRD1）可触发钙蛋白酶依赖性内质网应激，对线粒体造成不可逆损伤，完全阻滞胶质母细胞瘤增殖。此外，使用ONC201等药物特异性拮抗DRD2不仅破坏癌细胞内在线粒体功能，还可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在微环境内的深度代谢与炎症重编程，将其表型从促肿瘤性逆转为抗肿瘤性与炎症性，这种功能分化的机制在于DRD2通常作为生存驱动因子，维持肿瘤缺氧代谢与微环境免疫抑制，而DRD1激活或药理DRD2阻断则作为线粒体毒素，可彻底瓦解恶性增殖的能量枢纽。然而，靶向多巴胺受体的代谢疗效受限于肿瘤复杂的表观遗传与转录重编程机制：垂体神经内分泌肿瘤等实体瘤中，多巴胺受体表达常被沉默，使用丙戊酸促进组蛋白乙酰化或利用转录共激活因子p300可强力恢复DRD2转录水平，这种表观遗传启动显著提高肿瘤对多巴胺激动剂（如溴隐亭）的敏感性，随后通过抑制mTOR-垂体肿瘤转化基因1（Pttg1）轴关闭哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）驱动的合成代谢，磷酸化细丝蛋白A可作为评估多巴胺疗法逆转代谢耐药潜力的关键生物标志物。鉴于DA信号在缺氧适应与线粒体毒性中的双刃剑特性，未来精准治疗必须摒弃非选择性多巴胺能干预，将表观遗传增敏策略与定向拮抗DRD2相结合，旨在诱导肿瘤线粒体崩溃与巨噬细胞的抗癌性复苏，这是治疗高侵袭性中枢神经系统与神经内分泌肿瘤的关键路径。

3. 神经内分泌激素对TME代谢稳态的调控

3.1 糖皮质激素与甲状腺激素

糖皮质激素（GCs）是具有强效抗炎特性的内源性应激激素，已深度整合入癌症治疗体系，但肾上腺激素与GCs代谢物的循环水平与癌症发病率密切相关，提示其参与致癌过程。大多数实体瘤主要通过激活一种或多种GCs燃料信号转导系统发挥作用：舌鳞状细胞癌（TSCC）中，GCs与Src激酶抑制剂达沙替尼联合可通过下调间质上皮转化因子（MET）激酶产生协同抗癌效应；而前列腺癌中，肿瘤细胞利用GCs作为替代驱动因子的能力是治疗诱导肿瘤耐药的最大障碍之一，表明调控糖皮质激素代谢是预防肿瘤治疗反应的必要策略。

三碘甲状腺原氨酸（T3）作为下丘脑-垂体-甲状腺轴的终末效应器，深刻决定TME重塑，其代谢影响具有高度组织特异性，既可作为致癌驱动因子，也可作为抑癌稳态调节因子：乳腺癌中，T3通过调控作为线粒体生物能量学与细胞周期进展关键第二信使的细胞内Ca²⁺通量，加速细胞增殖；前列腺癌中，T3是内质网相关降解（ERAD）通路的正调控因子，确保雄激素受体（AR）信号处于激活状态，重编程蛋白质合成与降解代谢，进而支撑雄激素依赖性肿瘤生长的能量需求；相反，T3在HCC中通过消除ERK激酶磷酸化抑制恶性肿瘤，在Nrf2驱动的肝细胞增殖过程中，T3通过抑制异常ERK代谢信号维持肝脏稳态并阻止肿瘤发生。这些发现凸显了个体化医疗方法的实践价值，例如利用DNA甲基化谱作为高通量技术精准识别可从GCs获益的患者，胶质瘤中建立的DNA甲基化图谱可作为GCs敏感性的药效学生物标志物，预测GCs治疗后的生存结局，是将靶向代谢控制的分子与临床框架整合的有用工具；针对甲状腺激素，T3在代谢稳定至Ca²⁺稳态层面的组织特异性作用提示，未来转化研究应转向以代谢为中心的策略，例如开发组织选择性甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂，旨在通过肝脏定向抑瘤效应实现代谢控制。

3.2 褪黑素

褪黑素是松果体主要分泌的激素，以调控昼夜节律的作用广为人知，其在癌症中的作用更为复杂，涉及对底层代谢的调控。褪黑素独特的氧化还原能力使其保护正常细胞免受氧化损伤，却可通过产生活性氧（ROS）对癌细胞产生细胞毒性，其介导的肿瘤抑制通过三重机制实现：代谢源头生物能量阻断、细胞器特异性干预及联合治疗的代谢增敏。黑色素瘤中，褪黑素协调深刻的代谢转变，其特征为氧化磷酸化解偶联、糖酵解抑制及线粒体跨膜电位消散，这种代谢抑制大幅减少葡萄糖摄取并触发ROS生成激增，有效从源头切断肿瘤能量供应；乳腺癌细胞中，褪黑素靶向Yes相关蛋白1-烟酰胺磷酸核糖转移酶（YAP1-NAMPT）信号轴，不仅抑制糖酵解，还破坏DNA修复机制，阻断代谢适应，其在乳腺癌中的抑瘤属性与褪黑素介导的昼夜节律及免疫代谢调控密切相关，凸显其全身代谢影响。除直接靶向细胞内代谢外，褪黑素可有效改善缺氧TME，通过下调缺氧诱导因子活性，抑制肺癌血管生成、转移与代谢重编程。褪黑素对脂质代谢的调控延伸至表观遗传机制：前列腺癌中，褪黑素诱导CES1启动子区表观遗传修饰，恢复其表达，从而抑制细胞内异常脂质蓄积，阻碍疾病进展。

作为细胞能量枢纽，褪黑素具备精准靶向干预能力：去势抵抗性前列腺癌中，将褪黑素与三苯基膦阳离子偶联形成“Mito-Mel”，可使抗癌效力显著提升1000倍以上，该修饰将分子特异性导向线粒体代谢通路，为克服雄激素剥夺治疗后的代谢适应提供了新策略；代谢应激的细胞器层面还包括内质网（ER），褪黑素通过PERK-ATF4通路激活未折叠蛋白反应，启动细胞凋亡并抑制绒毛膜癌发展。褪黑素在氧化还原代谢中的双重角色——对健康细胞的细胞保护与对癌细胞的凋亡诱导——使其在联合治疗中具备独特优势：与代谢药物二甲双胍联用时，褪黑素可有效减轻溶酶体诱导的自噬与氧化应激，凸显其在代谢干预中的灵活性；前列腺癌中，褪黑素通过抑制脱嘌呤/脱嘧啶内切酶阻断DNA修复通路，与代谢应激协同显著抑制肿瘤生长；非小细胞肺癌中，褪黑素与oTR联合治疗可触发代谢组与转录组的系统性转变，产生协同抗癌效应。综上，这些多维代谢特征确立了褪黑素作为强效天然免疫调节剂与抗氧化剂的地位，通过诱导线粒体破坏、执行表观遗传修饰及调控酶活性，褪黑素破坏恶性细胞的代谢稳态，为将褪黑素用作广谱代谢调节型抗癌剂、改善常规癌症治疗预后提供了坚实理论基础。

4. 肿瘤来源代谢物对神经系统的反向调控

TME内代谢物与神经元活性互作的双向调控机制已成为癌症神经科学的关键领域，现有研究已确立神经元功能与肿瘤释放代谢物间的明确双向关系：肿瘤来源代谢物不再被视为细胞增殖的单纯能量副产物，而是作为关键信号分子，直接或间接主导中枢与外周神经系统（CNS与PNS）的深度重塑，这种代谢串扰不仅促进肿瘤进展与免疫逃逸，也是癌症相关神经系统症状（包括癫痫、认知障碍、癌痛、抑郁与恶病质）的核心机制。

4.1 糖脂代谢物

4.1.1 乳酸

实体瘤糖酵解富集的乳酸已超越传统代谢废物的分类，成为破坏神经-胶质代谢稳态、诱导异常神经发生及驱动神经周围侵犯（PNI）的核心代谢底物与表观遗传信号分子。TME内的乳酸利用呈现高度网络化的跨细胞特征：乳腺癌基质细胞分泌含miR-199b-5p的细胞外囊泡，靶向下调神经元与星形胶质细胞表面的溶质载体家族16成员7（SLC16A7）转运蛋白，这种代谢劫持强行阻断神经系统生理乳酸清除，导致大量细胞外营养物质蓄积，随后被癌细胞掠夺以支持侵袭性生长；相反，乳酸直接作为信号分子改变神经元功能状态，乳酸通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）介导的细胞内转运后，可特异性保护N-Myc下游调节基因3（ND