《Neurobiology of Disease》：Progressive choroid plexus enlargement across disease stages in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis
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背景：脉络丛（choroid plexus, CP）是参与脑脊液稳态和类淋巴功能的关键结构，日益被认为是神经免疫通讯的界面。近期研究已确定CP异常是几种神经退行性疾病（包括散发性肌萎缩侧索硬化症（sporadic amyotrophic lateral scl
背景：脉络丛（choroid plexus, CP）是参与脑脊液稳态和类淋巴功能的关键结构，日益被认为是神经免疫通讯的界面。近期研究已确定CP异常是几种神经退行性疾病（包括散发性肌萎缩侧索硬化症（sporadic amyotrophic lateral sclerosis, sALS））的潜在神经影像学标志物。然而，CP增大是否在sALS患者中早期出现并随临床分期或时间进展仍不清楚。鉴于CP在外周-中枢神经系统免疫串扰中的作用，神经炎症与sALS中CP异常之间的关联也需要阐明。在这项前瞻性研究中，研究人员使用结构MRI（structural MRI）检查sALS患者横断面和纵向CP体积变化，并评估其与脑脊液（CSF）炎症标志物的关联。方法：这项前瞻性研究纳入了161名新诊断并经基因检测的sALS患者和64名接受结构MRI的健康对照（healthy controls, HCs）。使用King's分期系统评估sALS患者的疾病分期。对42名患者亚组进行纵向MRI，其中38名还进行了基线CSF炎症蛋白评估。结果：与HCs相比，所有King's分期的sALS患者在Bonferroni校正后均显示显著更大的CP体积（所有p?**研究背景与问题**
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种累及中枢神经系统的多系统疾病，神经炎症在其病理过程中扮演重要角色。尽管动物模型中的许多治疗候选药物显示出希望，但临床试验常因缺乏可靠的生物标志物来监测治疗反应和进行患者分层而受阻。改良版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）虽是监测疾病进展的金标准，但主要反映下运动神经元功能障碍，未能充分捕捉中枢神经系统退行性过程，尤其是神经炎症。因此，需要客观、可重复的生物标志物来评估中枢神经系统受累和监测疾病进展。脉络丛（choroid plexus, CP）是参与类淋巴功能和脑脊液稳态的关键结构，也是外周免疫系统与中枢神经系统之间的重要界面。神经影像学研究表明，在阿尔茨海默病和帕金森病等多种神经退行性疾病中，CP体积变化可作为神经炎症和疾病进展的可重复标志物。然而，在散发性ALS（sALS）中，CP增大是否在早期出现并随临床分期或时间进展尚不清楚，且神经炎症与CP异常的关联也需阐明。为此，研究人员在《Neurobiology of Disease》期刊上发表了这项前瞻性研究，旨在通过横断面和纵向分析，探究sALS患者CP体积变化及其与脑脊液炎症标志物的关联。
**主要技术方法**
本研究纳入161名新诊断且经基因检测排除已知ALS相关突变的sALS患者（来自山东大学齐鲁医院）及64名健康对照。采用King's分期系统进行临床分期。所有受试者于基线完成3.0-T结构MRI（Siemens Prisma扫描仪）扫描，42名sALS患者亚组完成纵向MRI（平均随访间隔12.4±4.1个月）。CP体积分割结合FreeSurfer v7.1.1自动分割与贝叶斯高斯混合模型（GMM）聚类，并由两名不知情神经放射学家手动校正。脑脊液炎症蛋白评估：对38名纵向亚组患者于基线采集CSF，采用Simoa技术检测NfL和GFAP，ELISA检测sTREM2、CHIT1和YKL40，PEA技术检测IL-1、IL-6和MCP-1。统计分析使用ANOVA、配对t检验及多变量线性回归（校正年龄、性别和颅内总体积）。
**研究结果**
**3.1 所有ALS患者与健康对照的临床特征**：共纳入161名sALS患者（发病年龄52.9±9.9岁，病程13.5±7.7个月，35名球部起病）和64名健康对照，两组年龄、性别无显著差异。
**3.2 不同疾病分期ALS患者的临床资料**：根据King's分期，43、77和41名患者分别处于1、2、3期。ALSFRS-R评分随分期递增显著降低（Bonferroni校正后p<0.05），病程显著延长（p<0.05），HARS评分在1期显著低于其他分期。
**3.3 纵向亚组患者的临床特征**：42名ALS患者完成纵向随访，基线病程12.4±8.2个月，8名球部起病；基线King's分期分布为1期16名、2期23名、3期3名，随访时进展为2期8名、3期26名、4期5名。
**3.4 不同疾病分期sALS患者与健康对照的CP体积**：CP体积在分期亚组与健康对照间存在显著差异（p<0.05）。事后分析显示，所有King's分期（1、2、3期）的sALS患者CP体积均显著大于健康对照（Bonferroni校正后p<0.05）；King's 3期患者CP体积显著大于1期和2期（p<0.05）；King's 1期与2期之间无显著差异。这表明CP增大在早期（King's 1期，平均病程8.1个月）即可检测，并随疾病分期进展。
**3.5 ALS患者纵向CP变化**：配对t检验显示，随访时CP体积较基线显著增加（p<0.05），证实CP进行性增大。
**3.6 神经炎症与CP增大的关联**：单变量分析中，CSF CHIT1、IL-6和MCP-1水平均与CP体积显著正相关（β分别为0.496、0.476、0.321，均p<0.05）。多变量线性回归（纳入年龄、性别、颅内总体积、IL-6和CHIT1）显示，CSF CHIT1（β=0.456, p<0.001）和IL-6（β=0.348, p=0.01）仍与CP体积独立相关，支持神经炎症是CP增大的潜在驱动因素。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出，该研究首次在较大队列中通过横断面和纵向分析证明sALS患者体内CP增大在早期（King's 1期）出现并随疾病分期和时间进展。与既往多在晚期患者中的研究不同，本研究利用King's分期系统明确了CP异常在临床症状出现初期即可检测。此外，CSF CHIT1（胶质细胞激活标志物）和IL-6（促炎细胞因子）水平与CP体积独立相关，与尸检研究中ALS患者CP组织内神经炎症激活及血-脑脊液屏障破坏的证据一致，支持神经炎症参与CP异常。CP体积作为非侵入性MRI标志物，有望用于sALS患者的疾病分期、进展监测及神经炎症评估，尤其在针对IL-6介导炎症的治疗试验中具有潜在价值。研究局限性包括单中心设计、纵向和CSF数据样本量有限、仅纳入散发性患者，需多中心、大样本及携带突变患者的研究进一步验证。
**研究结论翻译**：“研究人员提供了体内证据，表明早期和进行性CP异常是散发性ALS的一致特征。较高的CSF CHIT1和IL-6水平与更大的CP体积相关，支持神经炎症与散发性ALS患者CP增大之间的潜在联系。鉴于MRI评估的非侵入性和易于操作特性，CP异常可为散发性ALS患者的疾病分期、进展监测和神经炎症相关变化追踪提供有用的神经影像学标志物。需要进一步研究来验证这些发现并将其扩展到其他神经退行性疾病。”
