综述：脑缺血-再灌注后小胶质细胞中的脂质代谢紊乱

《Neurochemistry International》：Disturbed lipid metabolism in microglia after cerebral ischemia-reperfusion

　　

李新宇|楚世峰|张兆|陈乃红

天津中医药大学，天津，301617，中国

摘要

尽管再灌注治疗成功，脑缺血-再灌注损伤（CIRI）仍常常影响中风患者的神经功能恢复。虽然大脑中密集的脂质网络对免疫调节和组织修复至关重要，但CIRI期间脂质代谢的时空紊乱机制尚未完全阐明。本文综述了缺血损伤后脑脂质谱的动态变化，特别关注小胶质细胞的反应。我们详细探讨了细胞外脂质碎片的过量摄入如何迫使小胶质细胞进入异常状态，导致脂质毒性增加、神经炎症反应加剧以及小胶质细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性增强。通过整合现有关于脂质驱动的小胶质细胞功能障碍的研究，本文强调了“脂质-炎症-铁死亡”轴作为CIRI的致病机制。最后，我们讨论了针对小胶质细胞脂质代谢的转化医学潜力及当前存在的局限性，为开发促进中风恢复的靶向代谢干预措施提供了平衡的观点。

引言

缺血性中风占全球所有中风病例的约87%，仍然是导致长期神经功能障碍和死亡的主要原因（Martin等人，2024年）。目前，早期再灌注治疗是挽救缺血半影区的主要临床手段（Hilkens等人，2024年）。然而，血流的恢复反而会引发脑缺血-再灌注损伤（CIRI）。在CIRI过程中，细胞内外的代谢变化会引发有害的神经免疫级联反应（Wei等人，2024年）。这种继发性损伤加速了可挽救的半影组织向不可逆梗死灶的转化，涉及细胞死亡（凋亡、坏死和铁死亡）、严重的氧化应激以及血脑屏障（BBB）破坏（Cheng等人，2025年；Fan等人，2025年；Wang等人，2025年）等复杂病理过程。

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻先天免疫细胞，根据解剖区域的不同，它们占脑细胞总数的5%到15%，并且是CIRI最早的反应者（Askew等人，2017年）。尽管它们在生理上具有监视功能，但在缺血后由于神经元坏死和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，它们会迅速被激活（Bourne等人，2025年；Tajbakhsh等人，2025年）。关键的是，高度动态的局部微环境迫使小胶质细胞采取多种反应状态，从短暂的修复型到长期的促炎型（Chan等人，2025年）。因此，它们在损伤进展中起着重要的双向调节作用。

免疫代谢学的最新进展突显了免疫细胞功能与其细胞内代谢状态之间的密切联系。CIRI后，小胶质细胞会积极吞噬髓鞘碎片和凋亡小体，这一过程常常超出它们的脂质降解能力（Xin等人，2026年）。这导致细胞内脂质严重失调，表现为脂质代谢酶的表达上调和中性脂质在细胞质脂滴（LDs）中的过度积累（Wei等人，2024年）。重要的是，这种LD积累与小胶质细胞的生理功能呈负相关。最新的单细胞转录组分析确定了某些具有显著脂质代谢特征的小胶质细胞亚群（例如CD11c阳性小胶质细胞）。调节这种代谢变化，如靶向脂肪储存诱导的跨膜蛋白2（一种关键的LD生物合成蛋白），可以显著减少甘油三酯（TAG）的积累并恢复小胶质细胞的吞噬能力（Wu等人，2025年）。这些新证据表明，小胶质细胞在不同炎症条件下表现出不同的代谢依赖性，重塑其脂质稳态可以根本改变其免疫轨迹。

在CIRI的病理过程中，主要脑脂质类别（包括结构磷脂、生物活性鞘脂和中性脂质）会发生显著的时空变化（Ma等人，2022年）。新兴证据表明，这些脂质组学变化与梗死进展和神经功能缺陷密切相关（Huang等人，2024年），表明再灌注后的代谢变化对中风结果有重要影响。然而，全球脂质失调如何驱动小胶质细胞功能障碍的具体机制仍不完全清楚，这成为当前中风研究中的一个关键空白。

因此，本文综合了最新证据：（1）简要概述小胶质细胞微环境中主要脂质类别的生理意义；（2）描述CIRI期间脑脂质重塑的时空动态；（3）批判性地评估小胶质细胞脂质过载、炎症风暴和铁死亡之间的机制联系。通过这一全面分析，我们旨在阐明“脂质-炎症-铁死亡”轴作为CIRI的重要致病机制，从而为开发靶向代谢疗法提供理论基础。

章节摘录

中枢神经系统中的关键脂质类别和小胶质细胞脂质稳态

脂质是中枢神经系统（CNS）的重要结构成分，在细胞膜、线粒体膜和髓鞘中含量丰富（Nessel和Michael-Titus，2021年）。尽管LIPID MAPS项目将脂质分为八大类（Bou Khalil等人，2010年）（图1），但并非所有脂质都同样参与小胶质细胞生物学和CIRI的发病机制。在CNS微环境中，不同的脂质类别（如脂肪酸（FAs）、甘油磷脂（GPs）、鞘脂（SPs）和胆固醇）

缺血后大脑中的脂质时空重塑

CIRI的进展伴随着脂质代谢的深刻且高度有序的紊乱。这种脂质重塑并非均匀的生化事件，而是具有明显的时间动态和区域特异性，与缺血损伤的演变阶段紧密相关。

小胶质细胞脂质代谢失调：CIRI结果的显著贡献因素

CIRI后，小胶质细胞经历深刻的代谢重编程。小胶质细胞从稳态监视状态转变为反应性表型的过程与其细胞内脂质谱的动态变化密切相关。小胶质细胞脂质代谢的失调（表现为LD过载、脂质毒性和脂质过氧化）不仅是被动现象，更是中风后神经炎症和铁死亡的重要促成因素。

现有证据的层次结构和局限性

虽然将小胶质细胞脂质失调与CIRI结果联系起来的概念框架很有说服力，但必须批判性地评估现有证据的层次结构和局限性。首先，大量现有文献依赖于关联而非因果证据。高分辨率脂质组学已经成功绘制了特定脂质种类（如神经酰胺或TAGs）的积累与小胶质细胞反应状态之间的关系（Ma等人，2022年）。然而，直接

结论

总之，CIRI后脂质稳态的破坏不仅仅是被动组织损伤的结果。它成为小胶质细胞功能障碍和神经炎症的主动、强有力的驱动因素。来自坏死神经元的细胞外脂质碎片的过量摄入迫使小胶质细胞进入严重的代谢过载状态。这种脂质毒性改变了小胶质细胞的命运，促使它们向不良的LDAM表型转变。在分子水平上，这种转变由独特的

关于人工智能参与写作的声明

作者承认使用了人工智能来辅助语言润色。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。

CRediT作者贡献声明

李新宇：撰写——初稿；撰写——审稿与编辑。楚世峰：资金获取；撰写——审稿与编辑。张兆：资金获取；项目管理。陈乃红：概念构思；资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82130109、82374060、U2202214）的支持。