综述：适应性免疫信号通过中枢神经系统（CNS）的边界-胶质细胞通路影响神经回路的发育

《Neurochemistry International》：Adaptive Immune Signals Shape Neural Circuit Development Through CNS Border–Glia Pathways

　　

魏星|刘福贤|史正刚

甘肃中医药大学临床中医学院，中国甘肃省兰州市

摘要

中枢神经系统（CNS）长期以来一直被认为是一个相对免疫特权的部位。然而，越来越多的证据表明，CNS的边界结构，包括脑膜、脉络丛、血脑屏障（BBB）和血管周围空间，并不仅仅是被动屏障，而是动态的免疫接口，能够促进外周免疫系统与大脑微环境之间的调节性交流。本文综述了在关键发育窗口期间，适应性免疫信号如何在CNS边界被过滤、整合和转化，以及这些信号如何通过小胶质细胞和星形胶质细胞影响神经回路的发展。驻留在脑膜中的T细胞、B细胞、浆细胞和相关的先天样淋巴细胞可以在边界微环境中建立以IL-4、IL-17A、IFN-γ等免疫介质为特征的细胞因子环境。一旦被胶质细胞感知，这些信号可以调节补体依赖的突触修剪、受体介导的吞噬作用、星形胶质细胞衍生的突触稳态因子以及兴奋性/抑制性（E/I）平衡。由于胶质细胞在不同脑区和发育阶段表现出显著的异质性，相同的免疫偏向可能会产生时间窗口依赖性和区域特异性的神经发育后果。这些过程通常不会直接决定特定疾病的发作；相反，它们会重塑神经回路的发育轨迹，从而改变对神经发育和神经精神障碍（包括自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症（SCZ）的易感性。总体而言，本文强调了胶质细胞作为连接适应性免疫、CNS边界微环境和神经回路发展的关键细胞枢纽的作用，并为理解神经免疫相互作用及其转化相关性提供了机制框架。

引言

传统观点认为中枢神经系统（CNS）是一个“免疫特权”器官，它主要通过血脑屏障（BBB）和脑脊液屏障（BCSFB）与外周免疫系统隔离开来，从而限制了由免疫反应引起的神经炎症和自身免疫损伤。然而，最近的研究表明，CNS的免疫特权更好地被理解为一种由CNS边界屏障（包括BBB和BCSFB）以及淋巴系统和脑膜淋巴管等引流途径共同维持的选择性免疫特权状态（Castellani等人，2023；Engelhardt和Coisne，2011，2011）。CNS边界不仅具有屏障功能，还能感知、整合和调节免疫活动。外周免疫细胞、抗原信息及相关细胞因子信号可以通过CNS边界选择性地传递到CNS相关的微环境中（Rebejac等人，2024；Van Hoecke等人，2026；Zhang等人，2024）。免疫系统不仅参与病理条件下的CNS反应，还参与正常的发育和稳态维持（C. Wang等人，2025）。

适应性免疫是一种结构化的免疫反应系统，其特征是抗原特异性识别、效应功能的放大和长期维持。其激活和持续涉及多个层面，包括抗原呈递、T细胞反应和组织驻留的免疫成分（L. Wang等人，2025）。外周免疫信号必须通过多层结构界面，包括脑膜、脑脊液（CSF）相关区域、边界屏障和胶质限制层，在影响脑实质之前被过滤和转化（Zhang等人，2024）。胶质细胞位于免疫信号和神经回路之间的接口。它们不仅参与发育中神经回路的构建，而且在免疫或稳态失衡的情况下也可能驱动神经功能向病理状态发展（Masopust等人，2026；Rogozynski和Dixon，2024）。通过感知和解释影响神经回路成熟和关键期可塑性的免疫相关线索，胶质细胞在CNS的发育和功能中起着至关重要的作用（Chi等人，2024；L. Wang等人，2025）。这些观察结果表明，要理解免疫如何塑造神经回路的发展，需要更加关注外周免疫状态、CNS边界环境和胶质细胞反应之间的动态关系。

基于这一框架，本文讨论了适应性免疫反应如何在关键发育窗口期间通过CNS边界和胶质细胞作用于大脑中的神经回路发育。

章节摘录

适应性免疫反应及其与发育中的大脑和免疫系统的相互作用

广义上讲，适应性免疫反应是指抗原特异性识别导致淋巴细胞激活、效应细胞分化、记忆形成并最终产生定向免疫输出的过程。由于T辅助（Th）细胞极化和相关的细胞因子环境目前是神经发育免疫学中最广泛使用的上游分析框架之一，本文首先讨论了4阳性（CD4+）T细胞的分化簇

小胶质细胞在发育中的突触修剪中的作用

小胶质细胞早在胚胎阶段就进入CNS，并在整个发育过程中持续表现出显著的异质性和功能可塑性。在胚胎和出生后早期阶段，小胶质细胞主要执行发育功能，如细胞清除、神经发生环境的调节和早期突触修剪（Barry-Carroll和Gomez-Nicola，2024；You等人，2024）。小胶质细胞介导的突触修剪是神经回路发育的重要机制

细胞因子偏向调节突触形成、突触修剪和突触稳定

细胞因子环境中的发育变化可以通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞识别、吞噬和稳定突触连接的能力，重塑基本的突触过程，包括突触形成、修剪和保留。因此，细胞因子偏向的发育后果不仅体现在突触数量的变化上，还体现在不同类型突触连接的选择性保留、稳定或消除上。

与免疫相关的神经发育异常通常不是通过单一免疫事件直接决定单一疾病结果的模型来运作的。相反，适应性免疫偏向和相关的炎症暴露通过塑造神经系统的发育脆弱性产生长期影响。它们改变了个体后来对遗传背景、环境暴露和压力相关刺激的反应阈值。

结论与展望

本文表明，适应性免疫反应在炎症或疾病条件下不仅仅是CNS反应中的被动参与者。相反，在特定的发育窗口期间，它们通过CNS边界结构、胶质细胞状态转变和细胞因子微环境参与神经回路的形成、突触可塑性的调节和网络稳定性的维持。边界结构如脑膜、脉络丛、BBB和血管周围空间提供了

CRediT作者贡献声明

史正刚：撰写——审稿与编辑。刘福贤：撰写——审稿与编辑。魏星：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿

Alves de Lima等人，2020；Chen等人，2023；Wang等人，2025；Xu等人，2024。

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

本文描述的研究没有使用任何数据。

在准备本文的图表过程中，作者使用ChatGPT生成或改进了一些说明性元素。这些元素仅作为视觉辅助工具使用，随后由作者手动编辑、重新组织和验证。整体的图表设计、科学内容、机制关系、标签、文本整合和最终组装均由作者完成。ChatGPT未被用于生成科学结论、机制解释或原始内容

资助

本工作得到了国家自然科学基金的区域计划（编号：82460951）的支持，项目名称为“通过抑制线粒体自噬-NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路研究长浦-玉金的抗抽搐效应”。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。