综述：针对重度抑郁症的一种新兴治疗策略：聚焦蛋白质-蛋白质相互作用

《Neurochemistry International》：An emerging therapeutic strategy for major depressive disorder: targeting the protein-protein interactions

　　

黄星宇|林嘉彦|张远伟

中国广州大学生命科学学院

摘要

重度抑郁症（MDD）是一种高度异质性的精神疾病。几十年来，针对血清素转运体（SERT）的药物，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），一直是治疗的主要手段。然而，SSRI抗抑郁药存在显著的局限性。本文讨论了传统抗抑郁药在直接作用于血清素（5-HT）的合成、降解和再摄取方面的机制缺陷，以及5-HT_1A受体在神经精神药理学中的双重作用困境。此外，最近关于蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）对SERT区域调控的研究为未来的抗抑郁药开发开辟了新的策略。这些PPIs通过调节SERT在生理条件下的膜转运，特异性且迅速地调控其5-HT摄取能力。一些药物通过破坏SERT与神经元一氧化氮合酶（nNOS）或可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的相互作用来发挥作用，它们选择性地失活背侧缝核（DRN）中的5-HT_1A自身受体，而不直接影响5-HT投射区域的突触后5-HT_1A异质受体。因此，这些药物能够增强海马体和皮层的5-HT释放，并在抑郁动物模型中产生快速起效的抗抑郁效果。这种新兴策略可以通过调节DRN中SERT与其调节蛋白之间的相互作用，实现5-HT摄取活动的区域性、精确性、快速性和微调，同时避免对其他脑区重要神经功能的干扰。针对PPI接口而非转运体本身，代表了从传统药理学方法向精确控制血清素能系统的新策略的转变。

引言

自20世纪50年代“单胺假说”首次提出以来，血清素能系统一直是理解抑郁症病理生理学和开发抗抑郁疗法的核心。第一代抗抑郁药，如单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs），通过提高突触中的单胺水平和非选择性激活突触后单胺受体来发挥作用（Glowinski和Axelrod, 1964; KUHN, 1958; Loomer等, 1957; Maxwell等, 1961; Pletscher, 1991）。尽管它们的疗效不容否认，但严重的副作用，包括“奶酪反应”、抗胆碱能效应和心脏毒性，限制了它们的临床应用（Blackwell, 1963; Chew等, 2008; Finberg和Gillman, 2011; Levin等, 1985; Thanacoody和Thomas, 2005; Yamada和Yasuhara, 2004）。20世纪80年代末选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）的出现，以其安全性和耐受性，彻底改变了重度抑郁症（MDD）的治疗，并确立了“5-HT缺乏”作为抑郁症核心神经生物学的简化模型（Vaswani等, 2003）。

然而，越来越多的临床经验揭示了SSRIs的几个缺陷，如作用起效延迟（Stassen等, 1996; Taylor等, 2006; Thompson, 2002）、低缓解率（Rush等, 2006; Trivedi等, 2006b, 2008）、戒断反应（Davies和Read, 2019; Quilichini等, 2022; Rennwald和Hengartner, 2025），以及由于5-HT系统在多种生理系统中的非特异性激活而引起的一系列副作用，包括性功能障碍、胃肠道不适和情绪迟钝（Brambilla等, 2005; Clayton, 2001; Cohn和Wilcox, 1985; Goodwin等, 2017; Nielsen等, 1993）。这些局限性强烈表明，简单地提高整个大脑中的5-HT水平并不是治疗抑郁症的最佳策略。

血清素转运体（SERT）与其底物或各种SSRIs结合的高分辨率结构为理解其转运或抑制机制提供了结构基础（Coleman等, 2016, 2019; Yang和Gouaux, 2021）。值得注意的是，最近解析出的结构显示，在SERT的细胞外 vestibule部分形成了一个与中心结合位点相连的别构位点（Plenge等, 2020）。这一发现促使我们致力于开发新的治疗药物，以特异性靶向这一别构位点（Plenge等, 2021; Salomon等, 2023）。然而，无论是靶向中心位点还是别构位点的药物，都是通过直接抑制SERT来发挥作用的，因此它们的临床疗效和局限性基本相同。需要开发更有效、更耐受且起效更快的抗抑郁药以改善治疗效果。Sun等（2022）和Huang等（2026）的里程碑式研究发现了小分子或肽类物质，它们通过调节SERT与其调节蛋白（神经元一氧化氮合酶（nNOS）或可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）之间的相互作用，产生快速起效的抗抑郁效果。这些新的治疗药物通过靶向SERT与其蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）来调节SERT，而非转运体本身，为开发具有新作用机制的治疗药物开辟了新的方向。本文认为，靶向特定的PPI接口是开发下一代5-HT信号传导相关抗抑郁药的新兴策略。

章节摘录

传统血清素能策略的局限性

传统抗抑郁药开发的核心思想是直接干预5-HT的生命周期，即其合成、释放、再摄取和降解。5-HT的合成始于必需的氨基酸L-色氨酸，它在大脑中由限速酶色氨酸羟化酶2（Tph2）转化为5-羟色氨酸（5-HTP），然后由芳香L-氨基酸脱羧酶转化为5-HT（Yuwen等, 2013; Zhang等, 2004）。根据这一理论，补充

5-HT_1A受体的悖论：抗抑郁药开发中的核心障碍

5-HT_1A受体是5-HT系统中最具治疗相关性的受体亚型之一，但其双重作用给药物开发带来了独特挑战。体细胞树突上的5-HT_1A自身受体主要位于DRN内的血清素能神经元的细胞体和树突上（Albert和Vahid-Ansari, 2019）。当被内源性5-HT或外源性激动剂激活时，这些受体促进G蛋白偶联的内向整流钾通道的开放（

SERT相互作用组：超越再摄取抑制

在特定脑区精确增强血清素能效应，而不引起5-HT的全球性过剩，对于减少SSRI抗抑郁药的副作用至关重要。这一努力的核心是SERT复杂的调节机制。SERT经历了广泛的翻译后修饰，包括糖基化（Launay等, 1992; Tate等, 1999; Tate和Blakely, 1994）、磷酸化（Bermingham和Blakely, 2016; Ramamoorthy等, 2011）、泛素化（

以PPIs为靶点的疗法：精确神经精神药理学的范式转变

SERT的调节主要通过其N端、内部环或C端结构域的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）来实现（Kristensen等, 2011）。这些物理关联有助于形成大型大分子复合物，从而实现对SERT活性、转运和稳定性的精确控制。两种PPIs，SERT-nNOS和SERT-sGC，最近被发现在DRN中区域性存在，而DRN是大脑中5-HT的主要来源（Sun等, 2022; Huang等, 2026）。nNOS

结论

抗抑郁药从MAOIs到SSRIs，再到多靶点药物的历史发展，反映了人们对血清素能系统复杂性的深入理解。传统的药理学策略广泛针对神经递质的合成、降解、转运体或受体，但其非特异性作用机制限制了治疗效果。它们仅仅通过提高突触间隙中的单胺总体浓度，无法实现精确

CRediT作者贡献声明

黄星宇：数据整理、资金获取、资源提供、初稿撰写。林嘉彦：概念构思、资源提供、可视化制作、初稿撰写及审稿编辑。张远伟：资金获取、监督、审稿编辑。

利益冲突声明

作者声明与本文内容无关的任何利益冲突。

致谢

感谢广州大学张博士实验室的所有成员，特别是Xuhong Xu和Ying Chen在图表和手稿准备方面的协助。本工作得到了国家自然科学基金（项目编号32371304）和广州大学研究生创新研究计划（项目编号JCCX2024–017，负责人XH）的支持。