慢性疼痛患者疼痛与疲劳的静息态脑功能连接受疲劳性注意任务表现的影响

《NeuroImage: Reports》：Resting state brain connectivity of pain and fatigue is affected by performance of a fatiguing attention task in patients with chronic pain

　　

疲劳在慢性疼痛患者中较为常见，但该症状的神经基础迄今仍知之甚少。本研究旨在探讨慢性疼痛患者疼痛与疲劳的静息态功能连接相关因素。24名慢性疼痛女性患者与22名年龄匹配的健康对照接受了静息态功能磁共振成像（fMRI）检查，完成了一项20分钟的疲劳性注意任务，并再次接受了静息态fMRI检查。慢性疼痛患者报告的疲劳程度（p<0.001）和疼痛程度（p<0.001）均高于健康对照。任务前检测到两组在侧视网络（lateral visual network）、显著性网络（salience network）、听觉网络（auditory network）、执行控制网络（executive control network）以及默认模式网络（default mode network, DMN）相关区域存在显著的组间连接性差异。任务后，这些差异不再具有统计学意义，仅观察到两组在基底节网络（basal ganglia network, BGN）与前额叶区域之间的连接性存在差异。尽管与疼痛相关的功能连接差异在任务前存在，但任务后仅发现与疲劳相关的差异。这一发现表明，在慢性疼痛患者中，疲劳性注意任务完成后，疲劳处理可能掩盖了疼痛处理。

**研究背景与问题**

慢性疼痛被定义为持续时间超过3个月的疼痛，是一种常见的公共卫生问题。除疼痛本身外，抑郁、睡眠困难、认知功能障碍等共病症状在慢性疼痛患者中频繁报告。疲劳是慢性疼痛患者中最常见且最致残的症状之一，患病率超过50%。疲劳是一个多维概念，可定义为短暂状态（状态疲劳）和日常生活中的稳定状态（特质疲劳）。尽管疲劳在多种慢性疼痛疾病中普遍存在，但慢性疼痛患者疼痛与疲劳之间的联系仍不清楚。分析大脑与症状表现之间的相关性有助于解释这一关系。

静息态功能连接利用大脑在静息时表现出血氧水平依赖（blood-oxygen level-dependent, BOLD）信号低频波动（<0.1 Hz）的现象，通过检测该信号中脑区之间的相关性，可识别功能脑网络。慢性疼痛与这些网络的关系已被广泛研究。默认模式网络（DMN）的改变在慢性疼痛患者中持续被观察到，具体表现为内在和外在连接的增加或减少，取决于诊断分组和疼痛慢性程度。显著性网络（SN）中的脑岛在评估内部状态方面具有重要作用，研究发现慢性疼痛患者脑岛连接发生改变，包括与DMN连接增加，以及与感觉运动网络和额叶皮层连接减少。SN内部的连接结果则较为混杂。

慢性疼痛患者的疲劳问题通过静息态fMRI研究得尚不充分。部分研究揭示了自我报告的特质和/或状态疲劳与功能连接之间的关系，但也有研究未发现显著关联，因此慢性疼痛患者疲劳的神经相关因素仍不明确。神经病学患者的实证证据表明，疲劳可能源于基底节网络（BGN）内纹状体-丘脑-皮层环路的功能障碍。使用疲劳性任务改变静息态网络的研究显示，包含纹状体和丘脑的网络会受到状态疲劳诱发任务的影响。鉴于这些与疲劳的关联，以及DMN、SN和BGN在疼痛处理中的既定作用，在慢性疼痛个体中研究疲劳时应特别关注这些网络。然而，尚无研究先前通过疲劳性任务操作静息态网络来考察慢性疼痛患者。

**研究目的**

本研究的主要目的是调查疲劳诱发任务前后静息态功能脑连接的变化，比较慢性疼痛患者与健康对照的差异（组别×时间交互作用）。研究人员假设，加入疲劳性警觉任务会在患者但不会在健康对照中诱导BGN内的变化。另一目的是调查这些组内静息态功能连接与特质和状态疲劳及疼痛的相关性。研究人员假设，慢性疼痛患者与健康对照在DMN和SN内存在显著的静息态功能连接差异，且自我评估的疼痛和疲劳（状态和特质）分别与DMN/SN和BGN内的功能连接相关。

**关键技术方法**

本研究采用独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）结合双回归（dual regression）方法分析静息态fMRI数据。样本来源于瑞典于默奥大学医院疼痛康复门诊2020年9月至2021年9月期间转诊的24名女性慢性疼痛患者（年龄18-45岁，右利手），以及22名通过医院海报招募的年龄和教育程度匹配的健康对照。MRI数据采集使用3T General Electric Discovery MR 750扫描仪，32通道相控阵头线圈。静息态fMRI采用T²加权单次激发回波平面成像序列，参数为：170个容积，37层轴位切片，层厚3.4 mm，层间距0.5 mm，回波时间（TE）/重复时间（TR）=30/2000 ms，翻转角（FA）=80°，视野（FOV）=250×250 mm，矩阵128×128。数据采集持续约5分40秒。任务fMRI采用精神运动警觉任务（Psychomotor Vigilance Task, PVT），持续20分钟，通过要求受试者对屏幕出现的数字0尽快按键反应来诱发状态疲劳。数据分析使用FMRIB软件库（FSL）进行预处理，包括运动校正（MCFLIRT）、脑提取（BET）、5 mm全宽半高（FWHM）空间平滑、MNI标准空间配准。ICA使用FSL的MELODIC工具（version 3.15），采用多会话时间连接方法，限制输出20个成分。通过视觉检查识别并排除运动、脑脊液、白质或生理噪声等伪影成分。个体估计通过双回归计算，使用FSL的randomize工具进行10,000次置换检验，采用无阈值聚类增强（Threshold-Free Cluster Enhancement, TFCE）进行多重比较校正，阈值设定为p<0.05（族系误差校正）。行为数据统计使用SPSS Statistics 28.0，包括独立样本t检验、卡方检验、协方差分析（ANCOVA）和重复测量方差分析。

**研究结果**

**人口学资料与自评量表**：患者组与健康对照在年龄上无显著差异，但健康对照受教育年限更高（p=0.003），全职就业比例更高（p<0.001）。患者组在所有自评量表上均显著高于对照组，包括特质疲劳、失眠、焦虑和抑郁症状（均p<0.001）。状态疲劳方面，时间和组别均存在显著主效应（均p<0.001），但无显著的组别×时间交互作用（p=0.645）。疼痛方面，组别和时间均存在主效应，且存在显著的组别×时间交互作用（p=0.008），表明患者疼痛从任务前到任务后增加，而对照组保持稳定。健康对照中疼痛变化与状态疲劳变化显著相关（r=0.43, p=0.045），但患者中无此相关。

**静息态fMRI数据——功能连接**：因头动过大排除5个数据集（2名患者时间2、2名健康对照时间2、1名健康对照时间1）。ICA分析识别出20个独立成分，其中7个为伪影，13个被识别为静息态网络，包括DMN、内侧视网络（MVN）、外侧视网络（LVN）、额颞网络（FTN）、额顶网络（FPN）、SN、听觉网络（AN）、前岛叶网络（AIN）、丘脑、小脑、右额顶网络（RFPN）和BGN、执行控制网络（ECN）。

**任务前组间差异**：患者组与健康对照相比，在多个网络中表现出显著更强的功能连接相关性：外侧视网络（右侧缘上回、梭状回、中央前回、枕上回、枕中回）；显著性网络（左侧额上回、右侧辅助运动区、左侧额上回、左侧顶下小叶）；听觉网络（右侧辅助运动区、右侧额下回、右侧颞上回、右侧眶上回、左侧壳核、左侧尾状核、右侧岛叶、左侧岛叶、左侧中央后回、左侧中扣带回）；执行控制网络（左侧中央前回）。

**任务后组间差异**：仅在BGN中检测到组间功能连接差异，包括右侧中央前回、右侧额中回与BGN的连接性更强。未检测到显著的时间差异。

**与自我评估的相关性**：功能连接与抑郁（HADS）、特质疲劳（MFI-20）、状态疲劳（VAS-f）以及特质疼痛（过去一周疼痛）、前后状态疼痛变化均无显著相关。使用任务前后状态疼痛（VAS-p）作为回归变量的组内效应显示：任务前，患者较高状态疼痛与DMN内（双侧楔前叶、右侧海马旁回、右侧中扣带回、左侧额上回、左侧辅助运动区、左侧额上回、左侧中眶回）更强连接相关；任务后，患者较高状态疼痛与DMN（左侧中央后回、左侧丘脑）、内侧视网络（左侧中央后回）、外侧视网络（右侧中央前回、右侧额上回、右侧顶上小叶）、额颞网络（右侧中扣带回）、额顶网络（左侧尾状核）、显著性网络（双侧楔叶、右侧角回、左侧颞上回）、前岛叶网络（右侧岛叶）、右额顶网络（右侧楔前叶、右侧中扣带回）、执行控制网络（左侧额中回、左侧前扣带回）的更强连接相关。对照组任务前仅左侧中央后回与SN连接和状态疼痛相关。

**讨论与结论**

本研究通过静息态fMRI探讨了慢性疼痛患者疼痛和疲劳的神经相关因素，并特别考察了疲劳性PVT任务前后静息态功能连接的变化。

任务前，慢性疼痛患者与健康对照在多个脑网络中存在显著差异，包括DMN与SN之间的连接、DMN内部、SN、执行控制网络以及感觉运动区域的连接。所有网络中，患者功能连接均显著增强。这与既往强调DMN、SN和感觉运动区域在慢性疼痛处理中作用的研究一致。然而，更为重要的是，疲劳性警觉任务完成后，大多数组间差异不再具有统计学意义。任务后，仅在BGN与右侧前额叶皮层之间的连接中存在显著的组间差异。

这些发现得出关于疲劳性注意任务对慢性疼痛患者功能连接影响的两个结论：第一，仅任务后观察到可能与疲劳相关的异常功能连接，即BGN与前额叶皮层的连接差异；第二，与疼痛相关的异常功能连接在任务后不再具有统计学意义。这可能表明，任务占用大脑资源或状态疲劳产生后，疼痛处理方式发生改变——DMN通常在内省和休息时活跃，其连接中断可能反映缺乏真正休息（如反刍思维）；SN（包括前岛叶和前扣带回）在检测、过滤和整合显著刺激（包括疼痛信号）中起关键作用。任务后更"正常化"的反应可能表明疼痛处理方式改变，可能减轻部分疼痛体验，但也可能只是任务诱导的功能连接变化掩盖了疼痛对功能连接的影响。值得注意的是，患者任务后疼痛体验实际增加，因此后一种解释也值得考虑。

关于自我评估与功能连接的关系，研究发现静息态功能连接与疲劳测量之间无显著相关，无论任务前后，这与部分前人研究结果不一致。样本特征（仅女性、相对年轻、同质性较高）可能限制了疲劳水平的变异性，使相关难以检测。相比之下，状态疼痛与患者组功能连接存在显著关联，任务前后较高状态疼痛均与DMN和SN内更强连接相关，任务后还与中视网络、侧视网络、额颞网络和额顶网络连接相关。

疼痛与疲劳的交互作用复杂。本研究发现患者疲劳性任务后疼痛水平显著增加，而健康对照无此现象，与慢性疼痛患者疲劳时疼痛恶化阈值降低的假设一致。显著的组别×时间交互作用表明疲劳可能通过共享神经通路加剧慢性疼痛患者的疼痛感知。

研究也存在局限：仅纳入女性限制推广性；样本较年轻（均值33岁）；健康对照受教育程度更高；总样本量较小影响统计效力，可能导致II类错误；静息态采集时间较短限制了对运动伪影的处理策略。

**研究结论**：研究结果表明，疲劳性注意任务完成后，慢性疼痛患者中仅可检测到与疲劳相关的异常功能连接。此外，与疼痛相关的关键脑网络（如默认模式网络和显著性网络）的改变在任务后不再具有统计学意义，提示疼痛体验发生改变。然而，静息态功能连接与疲劳测量之间缺乏显著相关性凸显了这些症状的复杂性及进一步研究的必要性。因此，这些发现应被视为初步结果，疼痛与疲劳的相互作用有待进一步研究，特别是在识别动机/奖赏、疼痛和疲劳之间共享神经通路方面。