综述：GPCR之间的相互作用不仅限于强制性的二聚化：效应分子的协同检测、细胞区室化以及药理学意义

《Pharmacology & Therapeutics》：GPCR crosstalk beyond obligate dimerisation: Effector coincidence detection, compartmentation, and pharmacological implications

　　

法哈德·德赫科达（Farhad Dehkhoda）|邢静晶（Jingjing Xing）|德赛·米斯加纳沃（Desye Misganaw）|基思·穆图恩杜韦（Keith Mutunduwe）|迈亚特·N·汉（Myat N. Han）|塞巴斯蒂安·G·B·弗内斯（Sebastian G.B. Furness）

摘要

G蛋白偶联受体（GPCRs）通常通过与其结合的异三聚体G蛋白来调节第二信使，如环腺苷单磷酸（cAMP）和细胞内Ca²⁺。然而，当两种GPCRs共同表达时，它们的联合激活可能会产生新的信号效应，包括非典型的Ca²⁺释放、非线性的cAMP反应以及交叉拮抗作用，这些效应在单个受体被激活时是不会出现的。这类现象通常归因于异源二聚体的形成或更高阶的受体复合物。在这里，我们表明许多这些行为可以通过下游效应器的整合来简洁地解释，而这种整合并不一定需要GPCRs形成二聚体。我们重点研究了膜腺苷酸环化酶（mACs）和磷脂酶Cβ（PLCβ）的亚型，它们作为多输入整合器，根据亚型特异性的调控机制和亚细胞结构，解码来自Gα_s/olf、Gα_i/o、Gα_q/11、Gβγ、Ca²⁺/钙调蛋白以及激酶的信号。我们还指出，Gβγ二聚体并非通用的信号副产物，而是具有选择性的效应器，其作用取决于亚基组成、效应器类型以及微域环境。以D₁–D₂、5-HT₂A–mGlu₂、A₂A–D₂和D₂–GHSR为例，我们展示了如何将典型的“异源二聚体”现象重新理解为效应器层面的协同作用和区域化的信号交互，并提出了实验策略来区分受体间的别构效应与共享效应器的整合。