《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Preclinical feasibility and validation of MRI thermometry dedicated to interstitial photodynamic therapy of glioblastoma
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摘要目的
间质性光动力治疗（interstitial photodynamic therapy，iPDT）是一种新兴的胶质母细胞瘤局部区域治疗方法，其基础是经立体定向植入的光学纤维在脑内实施照射。尽管肿瘤学结局令人鼓舞，但治疗相关发病率仍然较高，而非预期的
摘要目的
间质性光动力治疗（interstitial photodynamic therapy，iPDT）是一种新兴的胶质母细胞瘤局部区域治疗方法，其基础是经立体定向植入的光学纤维在脑内实施照射。尽管肿瘤学结局令人鼓舞，但治疗相关发病率仍然较高，而非预期的光诱导热效应所产生的作用此前从未得到实验性研究。本研究旨在采用基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的测温术，在临床前条件下表征照射过程中的温度变化。
方法
在室温基线条件下，研究人员于离体小牛脑模型中进行了57 min照射。采用1.5 T MRI系统，利用质子共振频移（proton resonance frequency shift，PRFS）方法监测温度。首先，在单根漫射光纤照射条件下，将测温结果与光纤温度探针进行比对验证。随后，研究人员评估了3种漫射光纤构型下的时空热分布，其光纤间距分别为2.0、1.0和0.6 cm。照射结束后，对组织热损伤进行了肉眼宏观评估。
结果
MRI测温术与光纤温度探针显示出极高一致性。累积加热程度强烈依赖于光纤间距。在3根光纤漫射段重心处，估算的最终平均温度±标准差（standard deviation，SD）分别为：间距2.0 cm时43.7 ± 0.7°C，间距1.0 cm时46.6 ± 5.9°C，间距0.6 cm时53.5 ± 10.2°C。未观察到肉眼可见的组织宏观热损伤。
结论
MRI测温术可为量化iPDT期间的热效应提供一种稳健且具有转化潜力的工具。漫射光纤间距对温度分布具有关键影响，这支持在操作过程中采用测温监测以提高安全性。未来的临床测温数据可被整合至治疗计划系统中，以优化光纤放置，并实现以最大化治疗效能、同时最小化热损伤风险为目标的患者个体化策略。
该论文发表于《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》，聚焦胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）间质性光动力治疗（interstitial photodynamic therapy，iPDT）中的热效应监测问题。GBM是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，标准治疗虽包括最大安全范围切除、同步放疗与替莫唑胺化疗，但患者中位总生存期仍仅为14.6个月。其根本原因在于GBM细胞具有高度弥散浸润性，可沿白质束和血管周间隙深入周围脑实质，超出影像可见肿瘤核心范围，导致彻底切除几乎不可能。同时，肿瘤内及肿瘤间异质性、血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）对药物递送的限制，以及局部免疫抑制性肿瘤微环境，也进一步削弱了现有治疗效果。因此，能够针对残余浸润细胞、同时尽量降低治疗相关损伤的局部区域治疗策略，成为该领域的重要研究方向。
iPDT正是在这一背景下受到关注的激光局部治疗手段。该技术通过立体定向植入柱状漫射光纤，在肿瘤内部实施特定波长照射，以激活5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）诱导的原卟啉IX（protoporphyrin IX，PpIX），从而实现选择性光化学杀伤肿瘤组织，并相对保留周围正常脑组织。既往临床研究提示，iPDT在新诊断或复发性GBM、尤其是位于功能区或深部结构、无法广泛切除的患者中具有一定肿瘤控制潜力。然而，该治疗仍伴有较高治疗相关并发症，尤其是症状性脑水肿报道较多。关于这些不良反应的机制，目前认为除光动力引发的血管和炎症效应外，长时间脑内照射在有限体积内累积高能量，可能诱发非预期热效应。既往数值模拟曾提出，当多根光纤距离较近时，局部热量叠加可能加剧组织损伤，但这一问题此前一直缺乏实验实测依据。正因如此，研究人员开展本研究，以MRI测温术客观描绘iPDT过程中的温度场变化，为解释治疗相关损伤并优化手术安全性提供基础证据。
本研究采用离体小牛脑模型，样本取自本地商业屠宰场新鲜脑组织，全部光纤植入额叶。研究分为两个连续步骤：首先，在单根漫射光纤照射条件下，利用MRI测温与MR兼容光纤温度探针进行同步比较，以验证MRI测温准确性；其次，在3根漫射光纤条件下，设置2.0 cm、1.0 cm和0.6 cm三种光纤间距，评估57 min连续照射中的温度时空分布。照射波长为635 nm，辐照度为200 mW/cm。MRI系统为1.5 T术中MRI，测温采用PRFS方法，并结合空间与时间相位漂移校正及一阶低通Butterworth滤波。研究还在照射结束后对切开脑组织进行宏观观察，以评估是否存在炭化、空洞形成或凝固性坏死等明显热损伤。
研究结果部分首先给出了“a. Correlation between MRI thermometry and optical fiber probes”。这一部分通过单根漫射光纤照射实验，比较MRI测温与光纤探针的直接温度读数。结果显示，MRI测得平均温升为7.2 ± 0.7°C，探针测得为7.0 ± 0.3°C，两者平均配对差值仅为0.2 ± 0.6°C，且差异无统计学意义（p = 0.60）。此外，两种技术得到的时间-温度曲线高度一致，能够同步反映激光开启与关闭周期中的升温和降温变化。这说明PRFS-MRI测温术在该实验条件下具有良好的准确性和时间响应能力，可作为iPDT温度监测的可靠工具。
在“b. Single and multiple diffusing fiber temperature distributions”部分，研究分别讨论了单光纤间断照射与多光纤连续照射情形。对于“Single diffusing fiber discontinuous illumination”，MRI热图显示温升主要局限于漫射光纤周围，19 min时光纤漫射段周边约2 mm范围内最高相对温升约为+10°C，距离光纤4 mm处约为+5°C，提示热扩散具有明显局限性。并且，在每次30 s关激光阶段，传感器周围脑组织温度约下降1°C，反映局部组织存在一定热弛豫能力。
对于“Multiple diffusing fiber continuous illumination”，结果表明多光纤照射时热效应明显受光纤间距影响。照射前以温度计测得的脑实质基线温度在2.0 cm、1.0 cm和0.6 cm间距组中分别为22.6 ± 0.1°C、18.7 ± 3.5°C和19.0 ± 3.3°C。57 min时，围光纤区域MRI测得温升分别为25.5 ± 2.1°C、29.9 ± 6.6°C和34.3 ± 12.8°C，对应估算最终温度分别为48.1 ± 2.1°C、48.6 ± 7.5°C和53.3 ± 13.2°C。在三根光纤重心区，温升分别为21.1 ± 0.7°C、27.9 ± 4.9°C和34.5 ± 9.6°C，估算最终温度分别为43.7 ± 0.7°C、46.6 ± 5.9°C和53.5 ± 10.2°C。由此可见，随着光纤间距缩小，热场重叠更加显著，累积温升增加，尤其在0.6 cm间距下，重心区最终温度已经达到53°C以上，表明短间距布纤可导致更高热负荷。
在“Temperature-time evolution”部分，研究进一步展示了温度随时间变化的动力学特征。无论光纤间距为何，温度升高均呈对数型趋势：最初20 min迅速上升，随后进入平台期，仅缓慢继续增加。这提示iPDT过程中热量积聚并非线性发生，而是早期升温最为显著，之后热生成与散失逐渐趋于平衡。该结果对于制定照射分段方案具有潜在参考价值，因为如果高风险温升主要集中于早期阶段，则中途暂停照射可能有助于热量释放。
在“Macroscopic assessment of tissue damage”部分，研究人员对全部8个多光纤照射后的离体脑组织进行了大体切面观察。结果未发现明显炭化、空洞形成或肉眼可见的凝固性坏死，无论是在光纤轨迹周围还是三光纤重心区均未见显著结构破坏。该结果说明，尽管实验中可测得明显温升，但在离体、急性观察条件下，尚未造成可见的宏观热损伤。不过作者同时指出，这并不代表不存在更细微的细胞层面损伤，因为水肿、凋亡（apoptosis，程序性细胞死亡）等早期变化往往依赖在体血流灌注和存活时间，离体急性组织学检查难以提供有效判读。
讨论部分围绕研究发现的意义、与既往文献的关系、临床转化价值及局限性展开。研究的核心贡献在于首次以实验方式而非数值模拟方式，直接表征了iPDT中的光诱导热扩散，证实其空间范围有限、能够定量测量，并受到光纤间距的强烈影响。这一结果使此前仅停留在理论层面的“热损伤风险”获得了客观证据支持。与既往Beck等人的模拟结果相比，本研究在1 cm间距三光纤条件下测得的重心区终温高于模拟预测，提示实际热行为可能比理论模型更复杂。然而，作者也明确强调，由于对方采用数学建模，而本研究为离体模型，两者均不能完整复现活体人脑的灌注、代谢及组织异质性，因此不能进行简单等同比较。
在临床意义方面，研究提示光纤间距是决定累积热效应的关键因素。基于实验观察，研究人员提出若治疗区域邻近重要功能脑区，光纤间距宜控制在1至2 cm之间，而不宜小于1 cm，以降低热损伤风险。此外，作者指出分次照射可能优于持续照射，因为间歇期可促进热弛豫，并可能通过组织再氧合增强光动力效应；这一思路与其团队既往在大鼠原位GBM模型以及临床试验INDYGO和DOSINDYGO中的工作方向一致。作者还提出，若将热学建模进一步整合入现有基于Monte Carlo模拟的治疗计划系统（treatment planning system，TPS），则有望在优化光传播覆盖范围的同时，预测潜在热效应，从而更精准地制定个体化布纤策略。MRI测温最终可能不仅作为术中质量控制工具，还可服务于治疗计划优化与患者特异性安全管理。
该研究也存在明确局限。首先，离体设计缺乏脑灌注，而血流在活体中可显著带走热量，因此实验条件可能高估热积聚。其次，实验起始温度为22°C左右，而非人体生理37°C，故最终温度数值向临床外推时必须谨慎。再次，本研究未实施组织病理学分析，原因在于急性离体条件下难以真实呈现轻微热阈值相关损伤。作者因此认为，未来有必要在生理条件下开展在体研究，以进一步验证MRI测温在临床iPDT中的应用价值。
研究结论部分可概括翻译如下：实时MRI测温术是监测胶质母细胞瘤间质性光动力局部治疗过程中光诱导热效应的一种稳健、准确且具有可转化性的工具。将其作为质量控制与治疗规划手段，有望显著提高iPDT的安全性并促进其优化。总体而言，本研究为iPDT热安全性问题提供了首个系统实验依据，也为将MRI热监测纳入胶质母细胞瘤个体化光动力治疗流程奠定了方法学基础。
