中等强度和高强度运动对D-半乳糖诱导的衰老大鼠模型海马组织中线粒体素及认知功能的影响

《Physiology & Behavior》：Effects of Moderate and High Intensity Exercise on Mitokine and Cognitive Function in Hippocampus Tissue of D-Gal-Induced Aging Rat Model

　　萨福拉·阿里扎德（Safoura Alizade）、穆罕默德·法拉马尔齐（Mohammad Faramarzi）、罗希特·库马尔·塔帕（Rohit Kumar Thapa）、西亚马克·贝赫什蒂（Siamak Beheshti）
伊朗伊斯法罕大学体育科学学院生理学系运动生理学博士后研究员

**摘要**
线粒体因子在通过调节机体对细胞应激的反应来维持认知功能和促进健康衰老方面发挥着关键作用。本研究探讨了三种运动方式——包括短跑间歇训练（SIT）、高强度间歇训练（HIIT）和中等强度持续训练（MICT）——对D-半乳糖诱导的老化大鼠模型中线粒体因子表达和认知表现的影响。共有35只雄性Wistar大鼠参与实验：7只作为健康对照组，28只接受D-半乳糖处理（每天150毫克/千克体重，持续8周），随后随机分为D-半乳糖组、MICT组和HIIT组（每组7只）。运动训练每周进行5天，共8周。训练方案分别为：HIIT（85%最大摄氧量vVO?max）、MICT（60%最大摄氧量vVO?max）和SIT（4–9次10秒的冲刺，强度为118–165%最大摄氧量vVO?max）。通过Western blotting检测FGF21和GDF15蛋白水平；使用被动回避测试评估认知功能，并通过H&E染色观察组织学变化。结果表明，与D-半乳糖组和其他运动组相比，HIIT组显著提高了FGF21蛋白表达（p<0.0001），表明其具有更好的线粒体和代谢适应性。相反，D-半乳糖组的GDF15水平最高，而HIIT组和MICT组的GDF15水平显著低于SIT组。所有运动方式均显著增加了大鼠通过避暗箱的潜伏时间（p<0.0001），并显著减少了在暗室中的停留时间（p<0.0001），这两者均表明被动回避任务中的厌恶记忆能力有所改善。这些发现支持HIIT能够最佳调节线粒体因子活性，从而促进线粒体健康和认知功能的观点。除了分子层面的适应外，行为上的改善（如记忆表现的提升）进一步证明了运动是缓解与年龄相关损伤的有效策略。

**引言**
全球老龄人口的迅速增长带来了紧迫的挑战，尤其是在管理与年龄相关的身体和认知衰退方面[1]。衰老伴随着生理功能的下降，通常与多种病理状况相关，其中线粒体功能障碍起着关键作用[2]。线粒体完整性的破坏与神经肌肉、代谢和心血管疾病以及氧化应激和炎症等影响大脑衰老的过程有关[3]。除了这些生理变化外，衰老还与认知能力下降有关，部分原因是神经可塑性的降低和细胞因子等关键调节因子的失衡[4]。运动已成为对抗这些与年龄相关衰退的基石干预措施，在身体和认知健康领域带来了显著益处[5]。运动诱导的线粒体因子（如成纤维细胞生长因子21（FGF-21）、生长分化因子15（GDF15）和脑源性神经营养因子（BDNF）在细胞信号传导中起重要作用，并与老年人的神经发生和认知功能相关，表明它们在增强大脑对体力活动的反应中发挥作用[6]。特别是有氧运动，在调节GDF15和FGF21等线粒体因子方面起着关键作用[7]。FGF21是代谢、衰老和应激反应的重要调节因子，主要在肝脏、胰腺、肌肉和脂肪组织中产生[8,9]；它能够增强线粒体功能、支持神经保护，并对抗与年龄相关的代谢变化，从而有益于大脑健康和认知[10]。此外，不同组织分泌的GDF15在应对线粒体应激时其水平会发生变化，其中较高水平与衰老、损伤和炎症相关[11, 12, 13, 14]。这些线粒体因子还通过影响脑源性神经营养因子和血管健康来影响认知过程，突显了它们对老年人群认知韧性的重要性[15]。

**方法**
来自伊朗德黑兰巴斯德研究所的35只雄性Wistar大鼠（年龄12周，体重220±40克）被置于22°C±2°C的受控环境中，光照/黑暗周期为12小时（早上7点至晚上7点），研究期间可自由获取食物和水。为了诱导衰老，大鼠接受了为期8周的腹腔注射D-半乳糖（150毫克/千克体重）[32,33]。对照组则未接受任何处理。

**结果**
重复测量方差分析（ANOVA）显示，时间对测量变量有显著的主效应（图2，F(2,60)=5.746，p=0.05，η2=0.16），时间与组别之间的交互作用也有显著意义（F(8,60)=16.412，p<0.001，η2=0.686）。MICT组、HIIT组和SIT组的值均显著高于对照组和D-半乳糖组（p<0.001），而MICT组、HIIT组之间及HIIT组与SIT组之间没有显著差异。这些结果表明……

**讨论**
本研究旨在探讨三种运动方式（HIIT、SIT和MICT）对D-半乳糖诱导的老化大鼠中线粒体因子（GDF15和FGF21）水平、线粒体功能及认知表现的影响。结果显示，HIIT最有效地上调了FGF21表达，而HIIT和MICT均降低了GDF15表达（与SIT组和D-半乳糖组相比）。所有三种运动方式都显著减少了大鼠通过避暗箱的潜伏时间，并缩短了在暗室中的停留时间。

**局限性**
本研究仅使用被动回避测试来评估认知功能，该测试衡量的是厌恶记忆；其他记忆领域（空间记忆、工作记忆、识别记忆）未得到评估。因此，我们的结论仅限于厌恶记忆表现。尽管一些研究在老年人中应用了超最大强度的训练，但我们的SIT方案是为啮齿动物设计的，用于探索生理机制，并非直接适用于人类训练。

**结论**
线粒体因子、线粒体效率与认知储备之间的相互作用突显了运动作为一种非侵入性、可及的干预措施在对抗与年龄相关的认知衰退方面的潜力。在各种运动形式中，HIIT在优化线粒体活性和支持认知健康方面显得尤为有前景。未来的研究应致力于阐明FGF21和GDF15与线粒体和认知改善之间的精确分子机制联系。

**作者贡献声明**
萨福拉·阿里扎德（Safoura Alizade）：数据整理；正式分析；方法学；初稿撰写。
穆罕默德·法拉马尔齐（Mohammad Faramarzi）：概念构思；监督；审稿与编辑。
罗希特·库马尔·塔帕（Rohit Kumar Thapa）：实验研究；文献综述；审稿与编辑。
西亚马克·贝赫什蒂（Siamak Beheshti）：资源提供；监督。

**伦理批准**
本研究已获得伊斯法罕大学伦理委员会（IR.UI.REC.1403.027）的批准。所有实验程序均符合ARRIVE指南（Percie du Sert等人，2020年），确保了对研究动物的伦理处理和使用。

**财务披露**
本研究未获得任何资助。

**数据获取**
支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。

**致谢**
作者感谢伊斯法罕大学的生物实验室和研究副校长提供的设施和机构支持。作者声明本研究结果清晰、真实，未进行任何伪造、篡改或不当数据操作。本研究结果不代表美国运动医学学院（ACSM）的认可。