黑色素浓缩激素神经元调节雌性大鼠的酒精摄入

《Physiology & Behavior》：Melanin concentrating hormone neurons modulate alcohol intake in female rats

　　

大脑调节诸如何时以及摄入多少食物等选择，并且调节食物摄入的通路有时与调节滥用药物（如酒精）摄入的通路重叠。下丘脑外侧的神经肽黑色素浓缩激素（melanin-concentrating hormone, MCH）已被证明可增加雄性大鼠对食物和酒精的摄食行为。类似地，MCH神经元的激活增加食物摄入，且一些研究表明这些效应可能依赖于性别。在此，研究人员使用大鼠模型，研究MCH神经元信号传导是否增加雌性Wistar大鼠的自主饮酒和奖赏选择行为。研究人员进一步研究MCH神经元信号的效应是否通过MCH受体（MCH receptor）介导机制实现。结果显示，中央给药的MCH神经肽在单独提供或同时提供食物和酒精时，增加饲料消耗但不增加酒精摄入。相比之下，化学遗传学激活MCH神经元可增加酒精摄入，并在同时提供饲料或与酒精等热量的奎宁掺杂蔗糖溶液时选择性地增加酒精消耗。最后，中央给药的MCH-1受体（MCH1R）拮抗剂预处理对MCH神经元介导的酒精摄入增加没有影响。研究人员得出结论，在测试条件下，MCH神经元激活可通过可能不依赖MCH1R的机制增加雌性大鼠的酒精摄入。

**论文解读：黑色素浓缩激素神经元调控雌性大鼠酒精摄入的研究**

**研究背景与问题**
酒精既是高热量物质，又具有药物成瘾性，其摄入行为受大脑奖赏与能量稳态通路的共同调控。黑色素浓缩激素（melanin-concentrating hormone, MCH）是一种下丘脑神经肽，已知能促进摄食行为（增加餐次与餐量）并降低能量消耗，在能量稳态中起关键作用。此外，MCH还影响奖赏驱动的行为，如促进高适口性食物（蔗糖或炼乳）的摄入。已有研究在雄性大鼠中证实，MCH可增强酒精自我给药行为，且MCH-1受体（MCH1R）拮抗剂能减少酒精摄入与复发。然而，现有研究主要集中于雄性，关于MCH神经元本身是否直接调控酒精摄入、以及性别差异（尤其是雌性）尚不清楚。该研究旨在探讨MCH神经元信号传导对雌性大鼠自主饮酒和奖赏选择行为的影响，并检验其是否通过MCH1R介导。论文发表在《Physiology》。

**主要技术方法**
研究人员采用雌性Wistar大鼠（Envigo, 印第安纳波利斯, 美国）作为实验模型。关键技术包括：1）间歇性两瓶选择模型（Intermittent Access 2-Bottle Choice）训练大鼠自主摄入10%乙醇；2）立体定位注射含MCH启动子驱动的兴奋性DREADDs（hM3D(Gq)-mCherry）的腺相关病毒（AAV2）于下丘脑外侧和未定带，以化学遗传学激活MCH神经元；3）脑室内（ICV）插管用于MCH肽或MCH1R拮抗剂H6408的中央给药；4）使用奎宁掺杂蔗糖溶液（等热量于10%乙醇）进行两瓶选择测试，以排除热量混淆。免疫组织化学确认病毒转导与MCH1R拮抗剂预处理实验用于机制分析。

**研究结果**
**1. ICV给予MCH增加饲料但不增加酒精摄入**
在同时提供饲料、水和乙醇的条件下，脑室内注射MCH（5 μg或10 μg）显著增加雌性大鼠的饲料消耗（P<0.01），但对乙醇摄入无显著影响。当仅提供乙醇和水（无饲料）时，MCH同样不改变乙醇摄入，且单独提供饲料时MCH增加饲料和水摄入。这表明外源性MCH肽不足以促进雌性大鼠的酒精摄入。

**2. 化学遗传学激活MCH神经元增加酒精摄入**
通过DREADDs（Gq）系统激活MCH神经元后，在仅有乙醇和水的两瓶选择中，DCZ注射显著增加乙醇消耗（P<0.01），而不影响水摄入。对照病毒（无DREADDs）实验排除非特异性效应。

**3. MCH神经元激活优先增加酒精而非饲料摄入**
当同时提供饲料和乙醇时，MCH神经元激活选择性地增加乙醇摄入（P<0.05），对饲料和水摄入无影响。单独提供饲料时，MCH神经元激活仍增加饲料消耗，说明该效应并非单纯能量驱动。

**4. MCH神经元激活偏向酒精而非等热量蔗糖摄入**
为避免热量密度差异，研究人员使用与10%乙醇等热量的奎宁掺杂蔗糖溶液进行两瓶选择。结果显示，MCH神经元激活显著增加乙醇摄入（P<0.05），但不改变蔗糖溶液摄入，表明MCH神经元激活特异性地增强酒精奖赏价值。

**5. MCH1R拮抗剂不能阻断DREADDs介导的酒精摄入增加**
在MCH神经元激活前脑室内注射MCH1R拮抗剂H6408，结果发现DCZ仍显著增加乙醇摄入（主效应P=0.008），而拮抗剂预处理与DCZ无交互作用，且拮抗剂单独不改变乙醇摄入。这表明MCH神经元促进酒精摄入的机制可能不依赖于MCH1R信号。

**讨论与结论**
该研究首次在雌性大鼠中系统比较了外源MCH肽与MCH神经元化学遗传学激活对酒精摄入的影响。研究人员发现，中央给予MCH肽可增加饲料摄入但不影响酒精摄入，与雄性大鼠先前报道的结果不同，提示存在性二态性。相反，直接激活MCH神经元则特异性地增加乙醇摄入，且优先于饲料或等热量蔗糖，表明MCH神经元在奖赏选择中起关键作用。值得注意的是，MCH1R拮抗剂未能阻断该效应，暗示可能通过其他神经递质（如GABA或谷氨酸）或非MCH1R通路介导。研究局限性包括：未分析饮酒模式、未监控发情周期、仅使用雌性动物。结论为：在测试条件下，MCH神经元激活通过可能不依赖MCH1R的机制增加雌性大鼠的酒精摄入，这为理解性别特异性酒精奖赏机制提供了新视角。