预充式注射笔人绝经期促性腺激素不劣于美国批准的基础剂型

《Reproductive BioMedicine Online》：Human menopausal gonadotrophin in a pre-filled injection pen is non-inferior to the US-approved powder formulation

　　

本研究旨在评估预充式注射笔给药的高纯度人绝经期促性腺激素（HP-HMG）与美国批准的HP-HMG粉针剂型在卵巢刺激妇女中受精卵子数量的非劣效性。研究采用随机、双盲、双模拟、平行组、多中心非劣效性试验设计，在美国19个生殖医学中心纳入401名18-42岁女性，按1:1随机分配至HP-HMG注射笔组或HP-HMG粉针组。在促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）长方案降调节后，以225 IU起始剂量连续5天进行卵巢刺激，随后根据需要调整剂量。主要终点为授精后19±2小时的受精（双原核[2PN]）卵子数量。结果显示，主要终点达成，HP-HMG注射笔组不劣于粉针组，两组受精2PN卵子平均数分别为8.2±5.5和6.6±4.3（调整后治疗差异：1.50，95%置信区间0.57至2.42）。HP-HMG注射笔组和粉针组的获卵数分别为14.3±8.1和11.4±6.3；平均囊胚数分别为4.8±3.8和3.9±3.0；周期持续妊娠率分别为45.0%和42.7%；新鲜周期活产率分别为44.1%和42.2%。早期卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率在两组均为3.5%。结论表明，预充式注射笔剂型的HP-HMG溶液是获批粉针剂型的有效且安全的替代方案。

本研究为一项发表于《Reproductive BioMedicine Online》的重要临床试验，系统比较了预充式注射笔给药的高纯度人绝经期促性腺激素（HP-HMG）与传统粉针剂型在辅助生殖技术（ART）卵巢刺激中的疗效、安全性及耐受性。

研究背景与意义

在辅助生殖技术的卵巢刺激过程中，患者需自行注射多种药物，尤其在复杂治疗方案中，这一过程易引发混淆并增加给药错误风险。传统的人绝经期促性腺激素制剂多为需复溶的粉针剂型，患者需将药物粉末与溶剂混合、抽吸至注射器并按指定剂量皮下注射，操作步骤繁琐。预充式注射笔的开发旨在简化给药流程，既往研究已证实其较传统注射器自我注射更为便捷，可减少准备和剂量调整难度、降低给药错误并改善耐受性。HP-HMG含卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）双重活性，是经典有效的卵巢刺激药物。此前液体剂型HP-HMG已证实与粉针剂型具有生物等效性，而将其开发为预充式多剂量注射笔需经历溶剂和稳定剂优化的复杂工艺。尽管HP-HMG粉针的疗效与安全性已在多项临床试验中得到验证，但预充式注射笔这一新型给药系统的临床价值尚需大规模随机对照研究加以确认。在此背景下，研究人员开展了此项名为CLARA的III期临床试验，以填补这一证据空白，为临床实践提供更优的给药选择。

关键技术方法概述

本研究为在美国19个研究中心开展的随机、双盲、双模拟、平行组、多中心非劣效性III期临床试验，采用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂长方案，受试者为18-42岁拟行体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗的不孕女性。研究采用中心化电子随机系统，按年龄分层（<35岁或≥35岁）并进行分块随机；设盲对象涵盖患者、临床研究人员、中心实验室人员及申办方人员。主要终点为授精后19±2小时受精双原核（2PN）卵子数，采用方差分析模型进行统计，非劣效界值设定为-1.6；次要终点涵盖卵泡发育、内分泌指标、促性腺激素用量及刺激时长、获卵数及妊娠结局等。免疫原性评估采用桥接电化学发光免疫分析法及基于人胚肾（HEK293）细胞的中和抗体检测；注射部位反应由患者每日三次自我评估。样本量400例可提供85%检验效能以证明非劣效性。

研究结果

基线特征：研究共随机入组401例女性，其中202例接受HP-HMG注射笔治疗，199例接受粉针治疗。两组人口学特征及基线水平均衡可比，整体平均年龄34.0岁，平均体重指数26.0 kg/m²，平均窦卵泡数16.5个，不孕持续时间平均45.3个月。

卵巢反应与胚胎学参数：刺激结束时，两组FSH、LH和HCG中位血清浓度相仿，但HP-HMG注射笔组的雌二醇和孕酮中位浓度显著高于粉针组（P<0.001和P=0.027）。HP-HMG注射笔组获卵数显著高于粉针组（14.3±8.1 vs 11.4±6.3，调整后治疗差异：2.9，95% CI 1.5-4.3）。主要终点方面，HP-HMG注射笔组调整后平均受精2PN卵子数为8.2（95% CI 7.6-8.9），粉针组为6.7（95% CI 6.1-7.4），调整后治疗差异为1.50（95% CI 0.57-2.42），95%置信区间下限高于预设非劣效界值-1.60，证实非劣效性成立。HP-HMG注射笔组平均囊胚数亦显著高于粉针组（4.8±3.8 vs 3.9±3.0）。两组刺激持续时间均为10天左右；HP-HMG注射笔组剂量上调需求比例更低（28.7% vs 42.7%），平均总用药量减少约200 IU（2265.6 IU vs 2466.7 IU）。

妊娠结局：HP-HMG注射笔组和粉针组进行囊胚移植的比例分别为88.1%和89.4%，且均以单囊胚移植为主。周期持续妊娠率分别为45.0%和42.7%，新鲜周期活产率分别为44.1%和42.2%，两组临床妊娠结局相当。

安全性：两组早期OHSS发生率均为3.5%，多数为轻中度；晚期OHSS发生率分别为4.0%和1.5%。HP-HMG注射笔组注射部位反应总发生率显著低于粉针组（6.3% vs 14.5%，P<0.001），其中以疼痛差异最为明显（5.2% vs 29.8%）。治疗诱导的抗HP-HMG抗体发生率在两组均为1.5%，未检出中和抗体。两组不良药物反应发生率相近，以盆腔不适、OHSS、盆腔疼痛等最为常见。

讨论与结论

CLARA研究证实，HP-HMG预充式注射笔在受精卵子数量上不劣于传统粉针剂型，两组在受精率、妊娠结局及安全性信号（包括OHSS）方面 clinically相似。值得注意的是，HP-HMG注射笔组以更低平均总促性腺激素剂量实现了更高的刺激末期雌激素和孕激素水平、更多获卵数及受精卵子数，这可能与预充式注射笔的精准给药及粉针复溶过程中的潜在药物损耗有关。

在免疫原性方面，研究建立了HP-HMG注射笔和粉针的低免疫原性特征，未检测到中和抗体，这为未来促性腺激素制剂及辅助生殖干预的免疫原性评估提供了重要基准。在耐受性方面，HP-HMG注射笔显著降低了注射部位反应发生率，尤其是疼痛症状，这与既往其他预充式笔型促性腺激素制剂的研究发现一致，对于需长期自我注射的卵巢刺激患者具有重要意义。

研究亦存在局限性：美国食品药品监督管理局要求采用GnRH激动剂长方案配合新鲜胚胎移植，此方案与现代美国辅助生殖临床实践中广泛应用的拮抗剂方案及冷冻全胚策略存在差异，可能限制了研究结果在当前主流实践中的直接外推。然而，研究观察到的高妊娠率提示了激动剂方案的潜在价值，值得进一步关注。

研究结论指出：HP-HMG预充式注射笔是首个含高纯度人绝经期促性腺激素的笔式给药装置，为辅助生殖卵巢刺激提供了重要的用药选择。这些发现进一步丰富了HP-HMG全面临床证据体系，强化了其在不同方案和患者群体中一致可靠的临床表现。CLARA研究在GnRH激动剂长方案及新鲜胚胎移植条件下观察到的高临床妊娠率，进一步证实了HP-HMG在实现良好生殖结局方面的稳健性，增强了其作为辅助生殖卵巢刺激基石药物的可靠性和多功能性。未来研究应评估HP-HMG预充式注射笔在当前临床常用方案中的疗效和实用价值，包括GnRH拮抗剂周期联合冷冻移植以及与其他重组FSH注射笔的联合刺激方案。