人工周期冻融胚胎移植（programmed frozen embryo transfer, programmed FET）最佳实践专家共识——德尔菲（Delphi）共识

《Reproductive BioMedicine Online》：Expert opinion on best practice in programmed frozen embryo transfers: a Delphi consensus

　　

摘要：研究问题——如何改善人工周期冻融胚胎移植（programmed frozen embryo transfer, programmed FET）的结局，以及哪些关键领域需要进一步研究？设计——采用德尔菲（Delphi）共识框架，由五名专家及一名科学协调员组成的科学委员会拟定了十七条基于文献及专家意见的陈述，交由扩大的国际专家小组（科学委员会五名成员不含协调员，另加二十二名专家）使用五点李克特（Likert-type）量表（1＝完全同意；2＝比较同意；3＝同意；4＝不同意；5＝完全不同意）对每条陈述进行投票。若＞66%参与者同意或不同意某条陈述则视为达成共识。结果——经过一轮投票所有陈述均达到共识阈值。陈述涵盖以下内容：选择人工周期FET的指征决策；雌激素（estrogen）补充的给药途径、剂量及疗程，以及监测血清雌二醇（estradiol, E2）、黄体生成素（luteinising hormone, LH）及孕酮（progesterone, P4）的价值；孕酮治疗的途径与疗程；联合孕酮治疗的使用；黄体期支持（luteal phase support, LPS）的持续时间及停药方式；不同FET方案的妊娠结局。结论——是否行人工周期FET应由患者与医生共同决策，并根据其已知优势（可预测性与灵活性）及劣势（不良产科及新生儿结局风险增加）进行个体化选择。

论文解读：《Expert opinion on best practice in programmed frozen embryo transfer: a Delphi consensus》（发表于Reproductive BioMedicine Online）

一、研究背景与目的

随着玻璃化冷冻（vitrification）技术及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonist）扳机方案的普及，冻融胚胎移植（frozen embryo transfer, FET）在临床广泛应用。FET的子宫内膜准备主要有自然周期（true natural cycle, t-NC；modified natural cycle, m-NC）与人工激素替代周期（programmed FET或hormone replacement therapy, HRT-FET）等方案。人工周期FET虽具日程灵活、就诊次数少等优势，但观察性研究提示其可能增加妊娠期高血压疾病、巨大儿、产后出血等母胎风险，且关于雌激素剂量剂型、孕酮（progesterone, P₄）起始时机与监测、黄体支持（luteal phase support, LPS）时长等操作细节尚存争议。为此，研究人员开展本项德尔菲（Delphi）专家共识研究，旨在形成规范化推荐意见以指导临床实践、明确知识缺口。

二、主要研究方法概述

研究人员采用经典三轮德尔菲（Delphi）共识法。首先由科学协调员（Hakan Yarali）与五人科学委员会基于文献拟定17条陈述；经邮件修订后形成最终版陈述及参考文献发给扩展专家组（5名科学委员＋22名额外国际专家，共27人，覆盖欧、亚、北美等多地区）。专家通过SurveyMonkey链接采用五点Likert量表对每条陈述独立打分并可填写开放意见。若＞66%参与者选择"同意"（含绝对同意、较同意、同意）或"不同意"（含绝对不同意、不同意）即判定达成共识。未达共识者将由科学委员会修改重投，本研究首轮投票即全部达标。第二轮后召开网络会议通报结果。样本为27位国际生殖医学专家的主观评判意见，无患者临床样本队列。

三、研究结果（按共识陈述逐一简述）

Statement 1：人工周期与自然排卵周期的选择应医患共同决策

经27位专家投票同意率81.5%。研究人员综合已发表系统综述、荟萃分析及随机对照试验（RCT）证据指出，人工周期FET相较自然周期（NC-FET）关联妊娠期高血压（OR≈1.90）、子痫前期（OR≈2.11）、产后出血（OR≈2.53）及大于孕龄儿（large for gestational age, LGA，约1.5倍风险）升高。Numbers Needed to Harm（NNH）分别为妊娠期高血压约45、子痫前期约28、LGA约63。虽有近期大样本RCT（Wei et al., 2026, n=4376）显示活产率无差异但证实程序化周期子痫前期风险显著升高（2.9% vs 4.6%, RR 0.63），专家组建议排卵功能正常者优先考虑自然/改良自然周期，人工周期适用于月经不规则、无排卵或需日程调控者，决策前须充分告知利弊。

Statement 2：人工周期FET前不常规需GnRH agonist降调节（down-regulation）

同意率100%。Cochrane综述示加或不加GnRH agonist的人工周期活产率（OR 0.92, 95% CI 0.71–1.19）、流产率无显著差异，固定剂量雌激素通常足以抑制卵泡活动，故无需常规使用。

Statement 3：口服、经皮及阴道雌激素在人工周期FET中疗效相似（阴道途径数据有限）

同意率92.6%。现有对照研究显示三种给药途径活产率、内膜厚度无统计学差异，但口服雌激素有首过肝代谢血栓顾虑，经皮雌激素患者满意度较高，阴道雌激素研究仍少。

Statement 4：固定剂量与递增剂量雌激素在人工周期FET中结果相似

同意率92.6%。回顾性大数据（＞8000周期）示固定或逐步增量方案临床妊娠率、活产率无差异，临床多先予固定剂量，内膜反应差时可增量。

Statement 5：人工周期FET雌激素使用时长可为7–35天，建议最优范围10–28天

同意率88.9%。队列研究发现雌激素暴露＞28–35天活产率下降、早期流产率上升，多数中心至少给足10天雌激素以确保内膜转化，过长暴露需谨慎。

Statement 6：人工周期FET启动孕酮前血清E₂水平宽范围均可获活产，常规监测E₂附加价值存疑

同意率92.6%。多项研究示E₂在较宽区间不影响活产，极高E₂（≥400 pg/mL）个别报道关联活产略降但结论不一致；内膜厚度可能比单次E₂值更有参考意义，不推荐常规依E₂调药。

Statement 7：人工周期FET孕酮启动前监测LH大概率不必要

同意率88.9%。LH具脉冲分泌特性且人工周期无内源性孕酮伴随升高，单次LH测定对内膜同步化判断意义有限，除非出现意外优势卵泡可偶测。

Statement 8：人工周期FET建议考虑在起始孕酮治疗前检测血清P₄水平

同意率81.5%（纯专家意见）。目的是排除未抑制卵泡提前黄素化致内源性P₄升高造成内膜-胚胎不同步（预期P₄＜1.5 ng/mL），亦可发现罕见内分泌异常如先天性肾上腺皮质增生症。

Statement 9：阴道、皮下及肌注孕酮在人工周期FET结局相近，但临床常联用不同途径

同意率74.1%（唯一＞20%反对率）。系统综述及队列研究示各途径活产率无显著差异，但因人工周期无黄体且单用阴道孕酮部分患者出现低血清P₄，实践中常联合皮下/肌注或加用地屈孕酮（dydrogesterone）。

Statement 10：FET日孕酮暴露时长——第3天卵裂胚为4天，第5天囊胚为6天；第6天囊胚部分数据显示7天更优

同意率85.2%。RCT及回顾性研究支持胚胎解冻移植日距孕酮起始需较胚胎发育阶段多1天（D3→P₄4天；D5囊胚→P₄6天）；D6慢速囊胚延长至7天P₄暴露可降流产、提活产，但仍需大样本验证。

Statement 11：单用阴道孕酮时，移植日（或前一天）血清P₄＜10 ng/mL可能与活产率降低相关；采血距末次阴道给药需标准化，慎用单一截断值

同意率92.6%。系统综述示阴道孕酮组P₄＜10 ng/mL关联活产降、流产升，但该 cutoff 受采样时机（距末次阴道给药2–6 h理想）及个体吸收影响大，联用其他途径时常不表现此关联。

Statement 12：单用阴道孕酮且血清P₄＜10 ng/mL时，追加注射/直肠孕酮或口服地屈孕酮可使结局追平足量组（注射数据多来自皮下孕酮）

同意率96.3%。Meta分析示补救加药组与初始足量组活产、临床妊娠、流产率无差异，支持对低P₄个体行多途径补充。

Statement 13：黄体支持通常持续至孕10–12周

同意率81.5%（专家意见）。虽黄-胎盘转换约孕7–9周完成，但惯例延续至10–12周以防个体差异致激素不足。

Statement 14：黄体支持可突然停药或渐减停药

同意率88.9%（专家意见）。孕12周左右胎盘合成孕酮超外源剂量，骤停或渐减均无证据表明差异。

Statement 15：人工周期FET、t-NC-FET及m-NC-FET活产率大致相当

同意率88.9%。Cochrane及近期RCT（Ho et al., 2024; Wei et al., 2026）示三种方案活产率无统计学差异，但部分高质量自然周期实施规范的研究提示自然周期某些亚组稍优。

Statement 16：人工周期FET在安排胚胎移植时间及减少监测访视上较自然排卵周期灵活

同意率85.2%（专家意见）。外源激素可控内膜启动时间，适合异地患者；现代改良自然周期亦在开发提高灵活性方案。

Statement 17：观察性研究、荟萃分析及一项RCT提示人工周期FET较自然/改良自然/微刺激周期母胎风险增高

同意率92.6%。汇总Meta分析示程序化周期妊娠期高血压疾病（OR 1.90）、子痫前期（OR 2.11）、PPH（OR 2.53）、LGA（OR 0.88反向保护自然周期）风险升高，大样本RCT（Wei et al., 2026）也证明显著子痫前期风险差异，故自然周期应为排卵正常者首选。

四、讨论与结论翻译

讨论指出本共识汇集多地区专家意见，首轮即全数通过共识阈值（最高100%，最低74.1%），反映国际认可度。局限性在于依赖专家主观判断及部分支撑证据来自观察性研究。

结论（Conclusion）翻译：目前比较人工周期FET与自然周期（t-NC、m-NC）或微刺激周期FET的文献整体倾向于在可能情况下优先选用自然周期、改良自然周期或微刺激FET，因人工周期关联略增的产科并发症风险；然而该绝对风险增幅较小。在实际临床中，FET方案选择应个体化，综合考虑产科并发症实际风险及高危亚群、月经周期模式、既往病史、就诊距离、患者时间安排及中心实验室条件。未来工作应聚焦风险分层及明确最易受人工周期不良影响的患病人群。

Key message翻译：尽管人工周期FET在日程灵活性、自主性与便利性上使患者获益，该方案仍有诸多未解问题。本研究通过德尔菲共识由国际生殖专家阐明上述要点并指出需深入研究的领域。