脓毒症患者的PaO2/FiO2-to-PaCO2比值（PFP）与死亡率的关联：一项双队列验证的回顾性研究

《Respiratory Medicine》：Association between the PaO2/FiO2-to-PaCO2 ratio and mortality in patients with sepsis: a retrospective study with dual-cohort validation

　　

背景：脓毒症患者面临高死亡风险，现有预后生物标志物存在一定局限性。本研究探讨PaO2/FiO2-to-PaCO2比值（PFP）在脓毒症中的预后价值。 方法：研究人员分析MIMIC-IV数据库中16,546例入住ICU的脓毒症患者资料，按入院24小时内首次动脉血气计算的PFP值分为三组。采用Kaplan–Meier生存分析、Cox回归及限制性立方样条（RCS）评估PFP与死亡率的关联，并使用一家地区医院临床数据进行外部验证。采用机器学习构建含与不含PFP的28天及90天死亡预测模型，评估其预测效能。 结果：28天及90天死亡率在各PFP组间差异显著（P＜0.001）。Cox回归与Kaplan–Meier分析显示PFP越低死亡风险越高（log-rank P＜0.001），在机械通气患者中尤为明显，亚组与敏感性分析证实该结果。RCS分析显示PFP与死亡率呈非线性关系（截断值4.85）。外部验证中低PFP与高死亡风险相关（截断值4.85；log-rank P＜0.001）。机器学习模型中PFP为显著预测因子，含PFP模型较基线模型改善综合判别改善指数（IDI＝0.6％，P＝0.001；IDI＝0.3％，P＝0.002）。 结论：脓毒症ICU患者较低PFP值与较高28天及90天死亡率相关。PFP具有适度补充预后价值，主要体现在机械通气患者，并非所有脓毒症患者的通用生物标志物。

《Association between the PaO₂/FiO₂-to-PaCO₂ratio and mortality in patients with sepsis: a retrospective study with dual-cohort validation》论文解读

该研究由Sicheng Yuan、Li Dou、Yuwei Tan、Jing Wang、Shunjuan Xu、Ruijuan Chen及Tao Guo完成，单位为南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）急诊科，论文发表于《Respiratory Medicine》。

一、研究背景与立题依据

脓毒症（Sepsis）是ICU常见危重症，由感染引起宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍，年发病约5000万例，占全球死亡近20％。其病理生理过程涉及全身炎症风暴损伤血管内皮及器官屏障功能，呼吸系统是最常受累的器官之一——27.5％～30.3％的脓毒症患者并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS），病死率可增加26％，两者并存时病死率可达40％。呼吸衰竭的核心机制包括肺泡–毛细血管屏障破坏、透明膜形成、微血栓及肺表面活性物质减少，最终导致低氧血症与通气功能障碍，进而加重多器官损伤。因此精确评估呼吸功能、识别量化预测脓毒症严重程度与死亡风险的指标，对早期识别高危患者、优化治疗策略至关重要。

目前临床常用外周血氧饱和度（SPO₂）、呼吸频率（RR）及氧合指数（PaO₂/FiO₂，P/F）、通气–氧合指数（Ventilation–Oxygenation Index, VOI）等评估呼吸功能，但这些指标存在局限性：循环代偿可掩盖病情严重程度；无法同时反映氧合与通气功能；易受呼吸状态干扰。PaO₂/FiO₂每升高1 mmHg，ICU脓毒症患者30天死亡风险下降2％；而CO₂分压（PaCO₂）升高常提示呼吸肌疲劳、肺顺应性下降及通气功能恶化，与脓毒症严重程度和不良预后相关。将两者结合的复合指标——PaO₂/FiO₂-to-PaCO₂比值（PFP＝(PaO₂/FiO₂)／PaCO₂）在脓毒症中的预后价值、最佳截断值及机制尚不清楚。为此，研究人员开展此项基于大样本数据库与单中心外部验证的回顾性研究，旨在明确PFP与脓毒症患者28天及90天全因死亡率的关联及其临床适用人群。

二、主要关键技术方法

研究人员使用MIMIC-IV（v3.0）公开重症数据库（n＝16,546）作为训练队列，纳入首次入住ICU且符合Sepsis?3诊断标准、年龄≥18岁、入院24小时内有动脉血气（ABG）记录PaO₂、FiO₂及PaCO₂、存活时间≥24小时的患者；排除相应数据缺失者。外部验证队列为江苏省中医院2019年3月至2020年3月收治的156例脓毒症患者，纳入/排除标准同训练队列。按PFP三分位数将MIMIC?IV队列分为低、中、高PFP三组；外部验证按RCS得出的截断值4.85二分组。主要终点为ICU入院后28天及90天全因死亡。缺失值＜20％者用随机森林插补。采用Kaplan–Meier法绘制生存曲线并以log?rank检验比较组间差异；Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95％置信区间（CI），低PFP组为参照，逐步校正人口学、合并症、疾病严重度评分（SOFA、SAPS?II、APS?III、OASIS、GCS、SIRS、Charlson合并症指数）及生命体征、实验室检查、感染源、机械通气状态；限制性立方样条（RCS）分析PFP与死亡率的非线性及阈值效应；进行性别、年龄（＜65岁/≥65岁）及各合并症亚组分析及未插补原始数据集敏感性分析，并按机械通气分层验证。机器学习部分：85％数据训练、15％验证；经LASSO回归与递归特征消除交叉验证（RFE?CV）筛选变量，取两法交集前15位特征输入随机森林（RF）、Logistic回归（LR）、XGBoost、决策树、K近邻（KNN）、LightGBM、AdaBoost及梯度提升树（GBDT）建模，以受试者工作特征曲线下面积（AUC）、准确率、精确度、召回率、F1分数及决策曲线分析（DCA）评估；用SHAP（Shapley Additive exPlanations）解释特征重要性；通过综合判别改善指数（IDI）与净重分类改善指数（NRI）比较含与不含PFP模型。统计分析使用极智分析平台，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

1. Baseline Characteristics of Sepsis Patients by PFP（按PFP分组的脓毒症患者基线特征）

MIMIC?IV队列16,546例按PFP三分位数分为低（中位2.097）、中（4.645）、高（9.000）三组。低PFP组28天及90天死亡率最高（26.83％ vs 15.01％ vs 13.59％；33.30％ vs 20.15％ vs 18.33％），入院时疾病严重度评分（SOFA、SAPS?II、APS?III、OASIS）更高，心率、体温、呼吸频率更快，SPO₂更低，乳酸、BUN、肌酐、WBC、RDW等实验室指标更异常，慢性心衰、冠心病、房颤、COPD、糖尿病、肾病人群占比更高，机械通气比例略低（83.8％ vs 87.6％ vs 86.2％），感染源分布有差异。各组年龄无统计学差异。

2. Primary endpoints（主要终点）

Kaplan–Meier生存分析显示三个PFP组间28天及90天总体生存率差异显著（log?rank P＜0.001），低PFP组生存曲线明显低于中、高PFP组，中、高PFP组曲线大致重叠，提示主要预后区分在低PFP与中/高PFP之间。

3. Cox regression modeling（Cox回归建模）

将PFP作为连续变量，完全校正模型（Model?3）中PFP每升高1单位，28天死亡HR＝0.98（95％CI 0.97–0.99，P＝0.004），90天死亡HR＝0.98（95％CI 0.97–0.99，P＝0.004）。分类变量以低PFP组为参照，中PFP组28天死亡校正HR＝0.77（0.70–0.84），高PFP组HR＝0.80（0.72–0.90）；90天死亡中PFP组HR＝0.79（0.73–0.86），高PFP组HR＝0.81（0.74–0.90），均P＜0.001，表明低PFP独立预测更高死亡风险。

4. Detection of nonlinear relationship between PFP and mortality（PFP与死亡率间非线性关系检测）

RCS显示PFP与28天及90天死亡率呈非线性（均P＜0.001），阈值分析确定拐点均为PFP＝4.85。PFP＜4.85时，28天死亡HR＝0.71（0.67–0.74），90天死亡HR＝0.72（0.69–0.75）；PFP≥4.85时28天死亡HR＝1.03（1.02–1.05），90天死亡HR＝1.04（1.02–1.05），提示低于拐点时PFP升高与死亡风险降低相关，高于拐点后极高PFP（多因低PaCO₂所致呼吸性碱中毒）与轻微死亡风险上升相关。

5. Subgroup Analysis（亚组分析）

PFP与死亡的负关联在无高血压（28天 HR＝0.92 vs 有高血压0.95，交互P＝0.015）、无糖尿病（0.92 vs 0.96，交互P＝0.001）、无恶性肿瘤（0.88 vs 0.94，交互P＝0.001）患者中更强，90天死亡率亚组结果趋势一致，提示合并症可影响PFP预后价值。

6. Sensitivity Analysis（敏感性分析）

未插补原始数据集Cox回归证实PFP仍显著关联28天及90天死亡（均P＜0.05）。按机械通气分层：机械通气患者中PFP与28天、90天死亡显著相关（P＜0.05），RCS示拐点分别为5.26和5.25；非机械通气患者中PFP与死亡无显著关联（P＞0.05），说明PFP预后价值主要限于需机械通气的呼吸衰竭脓毒症患者。

7. Clinical Validation（临床验证）

外部验证队列156例按PFP＜4.85（低）与≥4.85（高）分组，低PFP组28天死亡率41.76％、90天49.75％，均显著高于高PFP组（log?rank P＜0.001）；多因素Cox回归确认低PFP独立预测高死亡风险（P＜0.05）。

8. Comparison of Models for Predicting 28?day Mortality（28天死亡率预测模型比较）

LASSO＋RFE?CV筛选出前15位特征（APS?III、GCS、SOFA、肌酐、Charlson合并症指数、PFP、RDW、BUN、乳酸、SAPS?II、体重、OASIS、红细胞压积、慢性心衰、房颤）。多种算法中LightGBM表现最优：含PFP模型训练集AUC＝0.935（0.931–0.940），验证集0.811（0.786–0.835），测试集0.806（0.788–0.825）；不含PFP基线模型验证集AUC＝0.807（0.782–0.832），测试集0.800（0.782–0.819）。含PFP模型IDI＝0.6％（P＝0.001），NRI无显著差异。SHAP分析显示PFP为重要预测因子之一。

9. Model Development and Prediction of 90?Day Mortality（90天死亡率预测模型建立与验证）

同样筛选前15特征（APS?III、GCS、SOFA、肌酐、Charlson合并症指数、PFP、RDW、BUN、乳酸、SAPS?II、体重、RBC、红细胞压积、肾病、房颤），GBDT表现最佳。含PFP模型验证集AUC＝0.817（0.795–0.839），测试集0.827（0.811–0.844）；不含PFP基线模型验证集AUC＝0.815（0.792–0.835），测试集0.825（0.809–0.841）。含PFP模型IDI＝0.3％（P＝0.002），NRI无显著差异。SHAP显示PFP具贡献度。

四、讨论总结与研究结论

讨论指出，PFP整合了氧合（PaO₂/FiO₂）与通气（PaCO₂），较单一指标更全面反映脓毒症患者全身灌注、呼吸肌功能及肺顺应性。低PFP（低氧合伴/不伴高碳酸血症）通过加重组织缺氧、放大炎症风暴、恶化通气血流比例失调及抑制呼吸肌功能促进多器官衰竭。RCS发现的J型曲线中PFP＞4.85后轻微风险上升归因于极低的PaCO₂（过度通气致呼吸性碱中毒）是重症标志。亚组与机械通气分层结果强调PFP主要适用于需机械通气的脓毒性呼吸衰竭患者。机器学习模型证实PFP具适度增量预后价值（IDI改善但绝对值小，NRI不显著）。作者也承认局限性：外部验证为单中心回顾性；仅用入院首次ABG未考虑动态变化；MIMIC?IV中高流量鼻导管（HFNC）等吸氧方式记录不全；病原学数据不全；未能追踪出院后长期结局。

结论（原文翻译）：

入住ICU的脓毒症患者PFP值较低者28天及90天死亡率高于PFP较高者。尽管在本队列中确定最佳截断值为4.85，PFP仅提供适度的补充预后价值，其主要预测效用集中在接受机械通气的脓毒症患者中，不应被视为适用于所有脓毒症患者的通用生物标志物。