综述：探索硒纳米颗粒在皮肤疾病管理中的多面潜力

《Results in Chemistry》：Exploring the multifaceted potential of selenium nanoparticles in managing skin conditions: a review

　　

本综述全面评估了硒纳米颗粒（SeNPs）作为传统疗法创新替代方案在皮肤病学领域的潜力，针对皮肤护理中多重耐药菌感染加剧及现有疗法系统性副作用等关键治疗挑战展开探讨。文中系统梳理了涵盖物理法、化学法及环境友好型生物合成法的SeNP制备策略，并深入分析了纳米颗粒结构特征（包括尺寸、形态及表面电荷）如何调控其透皮渗透动力学、局部滞留性及安全性阈值。临床前数据显示，SeNPs表现出强效广谱抗菌活性，其中真菌合成的SeNPs对耐药性金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）表现出较低的最低抑菌浓度（MIC），可显著降低总体细菌负荷。经工程化设计的理想透皮尺寸范围内的SeNPs能够最大化细胞摄取，并通过Nrf2-Keap1通路促进强效抗氧化机制。此外，将SeNPs整合入水凝胶、贴剂及生物膜等先进基质中可实现持续局部释放（如48小时释放率达22%），使体内切除伤口愈合率在18天内达到85%闭合率，同时抑制白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子。本综述的核心创新点在于，生物源SeNPs独特地弥合了高治疗效力与安全性之间的鸿沟。与传统金属纳米颗粒不同，SeNPs在极低耐药性发展风险、狭窄但极具可行性的治疗指数以及卓越的生物相容性前提下，提供多靶点抗菌及再生作用，确立了其作为下一代临床皮肤病学首选平台的地位。

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   引言
   硒（Se）是一种具有双重特性的元素，既是必需营养素，又可能对微生物和人类等动物产生毒性。1817年，瑞典化学家贝采利乌斯在检查硫酸工厂工人疾病时偶然发现了该物质，并以希腊月亮女神塞勒涅（Selene）之名将其命名为“硒”。尽管最初被视为有毒物质并与硒中毒（selenosis）——一种因过量摄入硒引发的疾病——相关联，但随后帕特森和施瓦茨的独立研究揭示了硒作为健康必需元素的关键作用，其对人类和动物体内多种重要蛋白质的功能至关重要。硒是硒化合物和蛋白质的关键组成元素，参与新陈代谢、作为抗氧化谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）抵御氧化损伤、甲状腺激素调节、DNA合成及生殖健康维持等多种生理过程。坚果、谷物、鱼类、肉类、蔬菜、乳制品和家禽是硒的主要膳食来源。尽管硒对健康至关重要，但其有益影响与有害影响的界限极为狭窄，因此朱克斯于1983年将其称为“必需毒物”。

硒代蛋氨酸是天然存在的硒化合物，被认为是生物活性最高的硒形式之一，尤其相较于亚硒酸盐、硒酸盐、无机硒及硒蛋白等其他变体。纳米级单质硒在低剂量下表现出相似的效力且毒性更低。纳米硒（Nano-Se）的核心优势在于其以零价态（Se⁰）存在，与其他氧化态（Se⁴⁺、Se⁶⁺）相比，能在更低剂量下发挥相当的生物效能且毒性更小。虽然化学合成的SeNP性质不稳定，易转化为无活性形式，但通过壳聚糖等合适纳米载体的包封可增强其稳定性。

零价态的单质硒粉末不溶于水，通常被认为生理惰性。然而，纳米材料表现出不同于单个原子和块体材料的独特性质，使纳米硒成为医学和营养应用的理想选择。与无机和有机形式相比，硒纳米形式具有更高的生物利用度和更低的毒性，因而受到越来越多的关注。SeNPs表现出显著的抗癌活性，且比其他硒物种的毒性相关问题更少。

SeNPs被用于治疗多种疾病，包括肝纤维化、炎症性疾病、癌症、糖尿病及药物相关毒性。它们易于合成，并可与其他生物或化学试剂结合以增强其生物学特性，这使其比金、银等金属纳米颗粒（NPs）更具优势——后者的医疗效益显著，但生产成本更高。虽然硝酸银纳米颗粒（AgNPs）已实现成熟且具有成本效益的工业化大规模生产，但由于其严格的浓度依赖性细胞毒性，在皮肤医学中的应用受到限制。在此背景下，硒纳米颗粒（SeNPs）成为一种极具吸引力的替代品，提供了更宽的治疗窗口和高度的生物相容性。作为一种必需微量元素，SeNPs在平衡临床安全性和成本方面优于贵金属或重金属。

这些纳米颗粒较高的比表面积增加了其表面可及性，显著提升了纳米尺度下硒的活性。感染性伤口是全球医疗保健系统面临的普遍且严峻的挑战，具有高发病率、显著的发病率和相关死亡率。这些伤口分为急性和慢性，涉及修复受损细胞结构和组织完整性的多层面修复过程。尽管广泛使用药物干预来减轻感染和炎症，但长期给药往往导致治疗成本上升并促进耐药菌株增殖。因此，迫切需要开发创新的治疗制剂，以解决这些局限性并改善临床结局。伤口愈合的病理生理学与活性氧（ROS）的调节密切相关。在生理条件下，ROS稳态通过ROS生成与清除的动态平衡得以维持。然而，组织损伤会破坏这种平衡，导致ROS过度积累、氧化应激加剧及全身性细胞损伤。因此，减轻氧化应激是优化伤口愈合干预措施的基石，而硒在此背景下已成为关键元素。硒作为必需微量元素，因其多方面的生物学和化学特性而备受关注。

SeNPs已显示出作为生物医学研究和应用的通用平台的巨大潜力。尽管硒在众多生物学功能中起着至关重要的作用，但其治疗指数狭窄，对其直接使用构成了相当大的障碍。SeNPs通过提供更好的稳定性、增强的生物相容性和降低的毒性，同时保留硒固有的生理益处，有效解决了这一限制。这些纳米颗粒已被探索用于多种病理状况的治疗，包括恶性肿瘤、代谢性疾病（如糖尿病）、炎症性疾病以及药物毒性导致的器官损伤。硒是生物系统内抗氧化防御机制的组成部分，特别是作为谷胱甘肽过氧化物酶等关键酶的组成成分。此外，硒通过掺入硒代半胱氨酸（一种构成硒蛋白活性位点的氨基酸）来促进代谢稳态，这些硒蛋白对许多细胞过程至关重要。硒有无机和有机两种形式，后者比前者具有更高的生物利用度和更低的细胞毒性。SeNPs的合成方法显著影响其功能特性和临床应用。虽然合成方法可有效生产SeNPs，但它们通常与高成本和潜在毒性相关。相比之下，生物合成方法已成为可持续且高效的途径，具有更高的转化率、减少的环境影响和增强的纳米颗粒生物相容性。SeNPs表现出多种生物活性，包括抗氧化、抗菌、抗病毒和抗癌作用。抗菌研究一致表明，SeNPs不会导致细菌耐药性，使其成为治疗感染性伤口的一种有前景且持久的选择。SeNPs代表了解决伤口愈合复杂性的重大进展。通过减少氧化应激、对抗微生物耐药性和提高生物相容性，SeNPs为提升治疗效果提供了一种综合方法。随着该领域研究的进展，采用可持续的合成方法并探索SeNPs的全部治疗潜力，有望重新定义伤口管理策略，为创新有效的治疗方法铺平道路。

皮肤疾病涵盖痤疮、皮炎、烧伤、感染、伤口、银屑病、湿疹和皮肤癌等多种疾病，显著影响患者生活质量。每种疾病都带来独特的治疗挑战，且常因患者整体健康状况、环境因素和微生物耐药性而复杂化。痤疮和皮炎是常见的炎症性皮肤病，通常由遗传易感性、环境触发因素和微生物影响的复杂相互作用引起。外用治疗或全身疗法（如类固醇或抗生素）的副作用可能限制治疗选择。例如，外用皮质类固醇可有效减轻皮炎相关的炎症，但长期使用可能导致皮肤萎缩和耐受性等潜在风险。此外，抗生素耐药性的出现使痤疮治疗复杂化，全身抗生素疗法的有效性可能降低。烧伤是另一种急性皮肤病，需要立即干预以促进愈合和预防感染。水凝胶类产品及银抗菌制剂等先进敷料对于烧伤伤口管理至关重要。然而，感染风险会损害烧伤皮肤的屏障功能，从而阻碍愈合，这就需要抗菌策略。多功能水凝胶因其抗菌特性而表现出增强的愈合能力，但如果伤口在初期未得到充分处理，其疗效可能会受到影响。慢性伤口，尤其是糖尿病足溃疡（DFUs），由于血管化程度差和长期炎症，带来了重大的治疗挑战。糖尿病患者因神经病变、血管疾病、皮肤和伤口相关生物膜而导致伤口愈合受损，形成难以愈合的循环，可能导致包括截肢在内的严重并发症。目前的负压伤口疗法和水凝胶敷料等治疗方法显示出改善结局的前景，但其长期有效性仍需进一步研究。银屑病和湿疹均为慢性炎症性皮肤病，对局部治疗、全身药物和光疗有反应。然而，这些疾病的慢性性质往往需要持续治疗，可能因副作用（如皮肤刺激或与免疫抑制疗法相关的全身毒性）而导致依从性问题。靶向生物制剂等创新疗法显示出前景，但可能因成本高昂和可及性受限而受阻。皮肤癌，包括黑色素瘤和非黑色素瘤，需要谨慎管理以平衡疗效与美容效果。手术切除仍是局限性癌症的金标准治疗方法，但愈合过程可能受患者年龄、基础健康状况和癌症部位等因素的影响。光动力疗法等新兴疗法提供了额外的治疗途径，但会因个体患者的生物学特性而引入复杂性。皮肤病（包括感染和慢性伤口）的治疗需要综合方法，整合医疗技术进步、对愈合并生物学机制的理解以及患者特异性因素的考量。尽管现有治疗模式多样，但在不同患者群体和疾病中实现最佳愈合结局方面仍存在显著差距。未来的研究和临床创新对于解决这些局限性和加强患者护理至关重要。已有代表性SeNP基制剂针对主要皮肤疾病展开研究，其作用机制和与重要皮肤病相关的关键临床前治疗结果已得到总结。虽然大量文献探讨了SeNPs的生物医学应用、毒性和肿瘤学意义，但针对其在皮肤病学中临床应用的聚焦研究仍然缺乏。本综述通过将从全身转向局部、皮肤靶向疗法填补了这一空白。它研究了如何通过工程化设计SeNPs的尺寸、形状、电荷和封端剂以实现穿透皮肤外层。这项工作将SeNP材料科学与皮肤病学状况联系起来，将其抗炎、抗氧化和抗菌作用映射到银屑病、糖尿病伤口、特应性皮炎和黑色素瘤等疾病。它还回顾了利用水凝胶和纳米乳液等局部制剂中的生物源纳米平台以改善局部效应和减少全身暴露的最新趋势。本概述为皮肤科医生和开发下一代局部纳米疗法的人士提供了转化指南。

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   SeNPs合成的核心机制
   SeNPs的合成通常涉及将硒盐（如亚硒酸钠或亚硒酸）还原为单质硒，随后成核并形成稳定的纳米颗粒。在标准湿化学或绿色合成方法中，抗坏血酸、植物提取物或糖等还原剂向高价硒离子（如SeO₃^2-或SeO₄^2-）提供电子，将其转化为单质Se⁰。

具体分步过程及机制细节如下：还原步骤中，水溶液环境中的硒离子（如SeO₃^2-）成为还原剂的靶标，反应通式为：SeO₃^2-+ 4H⁺+ 4e^-→ Se⁰+ 2H₂O，电子通常由抗坏血酸（或植物次级代谢产物）提供，这些还原剂在此过程中被氧化。成核阶段，单质硒原子迅速聚集形成簇。一旦达到临界晶核尺寸，稳定的晶核便充当进一步生长的晶种。pH、温度以及还原剂和稳定剂的浓度等因素会影响成核密度，进而影响颗粒尺寸和单分散性。生长与稳定阶段，新生的Se⁰簇在持续的还原过程中通过掺入额外的硒原子而生长。同时，聚山梨酯、蛋白质或多酚等稳定剂吸附在纳米颗粒表面，这些吸附分子提供空间位阻和/或静电稳定作用，防止过度团聚，从而形成分散良好、尺寸和形态可控的纳米颗粒。在“绿色”（生物源）合成中，植物提取物兼具双重作用：多酚和其他抗氧化剂充当还原剂，而蛋白质和多糖则稳定新形成的纳米颗粒，产生生物安全、生态友好的SeNPs。溶液颜色转变为深红色表明还原成功和纳米颗粒形成，这是量子尺寸效应的直接物理表现。控制参数（pH、温度以及还原剂/稳定剂的比例）能够精确调控成核和生长，从而直接影响颗粒尺寸、产率、形态和生物活性。绿色方法可能引入“生物冠”（一层生物分子），与纯化学路线生产的SeNPs相比，这可能增强其生物相容性和功能特性。还原动力学与稳定作用之间的相互作用至关重要：快速还原有利于形成更小、更均匀的颗粒，而更强或更大的稳定剂虽可抑制团聚，但若过量存在也可能阻碍成核。本部分优先采用基于过程的机制视角，强调基本化学事件以及试剂和条件的选择如何独特地指导SeNP合成的结果。

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   SeNPs的合成来源
   SeNP合成技术主要分为物理法、化学法和生物法（也称为绿色合成或“绿色方法”）三大类。化学合成是商业上最广泛使用的纳米颗粒生产技术，适用于各种纳米颗粒应用。此外，大量研究指出了纳米技术和纳米颗粒毒性带来的潜在环境风险。化学合成纳米颗粒涉及使用对人类和周围生态系统有害的有毒化合物。使用生物和环境友好型组分可减少纳米颗粒合成对环境的危害。利用植物生物还原金属离子制备纳米颗粒是绿色合成的核心，该方法兼具生态友好性和成本效益。可扩展性取决于生物材料和条件的标准化。因此，在确保可控的前提下，生态友好型纳米颗粒生产更受青睐。SeNP合成主要遵循物理法、化学法和生物（绿色）法。

化学还原法使用亚硒酸钠、还原剂（如硼氢化钠、L-抗坏血酸）和稳定剂（如聚乙烯醇），反应温度从室温至85摄氏度，搅拌速度每分钟170至500转，反应时间15分钟至5小时。其过程包括：还原剂还原亚硒酸钠；添加稳定剂防止团聚；合成过程中控制温度和pH值。该方法简单且成本效益高，能合理控制尺寸和形态，但可能存在有毒副产物，且需要精确的pH控制。

溶胶-凝胶法使用硒前驱体（如二氧化硒）、醇类和表面活性剂，反应温度40至500摄氏度（煅烧阶段），搅拌速度每分钟300至500转，反应时间24至48小时（老化阶段）。过程包括：将硒前驱体溶解于醇中；制备溶胶，通过加热发生凝胶化；干燥和煅烧后得到纳米颗粒。该方法可获得高纯度纳米颗粒，并能制备形状明确的产物，但耗时且需要后处理。

水热/高压釜法使用亚硒酸钠、还原剂、溶剂（如水、醇类），反应温度150至220摄氏度，初始搅拌速度为室温，反应时间12至48小时。过程为：将试剂在密封高压釜中混合；高温高压条件实现纳米颗粒的快速合成。该方法产率高，且能控制颗粒尺寸和形态，但能耗高且难以规模化放大。

共沉淀法使用硒盐（如亚硒酸钠）和稳定剂（如聚乙烯醇），反应温度室温至85摄氏度，搅拌速度每分钟300至1000转，反应时间30至60分钟。过程包括：将硒盐与沉淀剂（如氢氧化钠）混合；通过离心分离纳米颗粒。该方法简单且成本低，适合大规模生产，但对颗粒尺寸和形状的控制有限，且可能存在杂质。

绿色合成法使用植物提取物（如叶提取物）和硒盐（如亚硒酸钠），反应温度室温至150摄氏度，搅拌速度每分钟170转，反应时间5小时至72小时。过程为：将硒盐加入植物提取物中；植物化学物质介导还原反应；纳米颗粒自然形成。该方法生态友好，所得纳米颗粒生物相容性好且无有毒试剂，但合成速率较慢，且尺寸和形状可能存在变异。

微波辅助合成法使用亚硒酸钠、还原剂和溶剂，反应温度100至180摄氏度，采用间歇式搅拌，反应时间5至15分钟。过程为：将试剂暴露于微波辐射下进行快速合成；数分钟内即可形成纳米颗粒。该方法合成速度快、加热均匀且节能，但需要专用设备，且大规模合成成本较高。

尽管生物源或“绿色”合成策略相对于有毒化学替代品具有无与伦比的环境和生物学优势，但将这些平台转化为局部经皮递送系统需要仔细考虑生物源资源。植物介导和微生物合成方案产生的纳米结构并不相似，而是导致截然不同的物理和生物学后果，决定了它们在局部应用中的功效。

植物介导合成利用叶、果或根提取物中的天然植物化学物质（如多酚、黄酮类、萜类和有机酸）作为还原剂和稳定剂，该方法环境友好性极佳。其制造简便，无需繁琐的灭菌条件，允许轻松调整提取温度和pH值以实现一锅法中的快速还原动力学。该方法包含快速结晶过程，由于成核速率远高于晶体生长，通常产生微小（50纳米以下）、高度球形的SeNPs。这种尺寸对于透皮药物递送不可或缺，因为它允许颗粒更容易地穿过角质层紧密的细胞间连接。此外，SeNP表面生成的“植物化学冠”不仅通过初级功能增强了配方的抗氧化和抗光老化活性，还赋予了额外的协同效应。但它也存在重大缺陷，即原料差异大。植物物质的季节性变化、产地差异以及提取效率的不均一性对批次间的重现性构成挑战，这对严格的法规验证构成了严重障碍。最后，未精制的植物提取物可能含有复杂的树脂或过敏原，反复使用可能导致过敏性接触性皮炎，尤其是在皮肤屏障受损的情况下。

相比之下，当使用细菌、真菌或酵母（如乳杆菌属或曲霉属物种）等生物合成时，它们通常利用细胞内或细胞外的高特异性途径。硒离子转化由细胞内延伸因子或还原酶驱动，具有优异的生物学特异性。这种方法在批次间实现了更好的结构和形态均一性，因为微生物可以在全自动控制的生物反应器参数下培养。微生物衍生的封端层主要由蛋白质、脂质和胞外多糖组成，天然具有改善生物黏附的特性，从而增加黏膜或伤口表面的滞留时间。然而，微生物产生的材料面临重大的转化挑战。加工需要较长的孵育期。更重要的是，最终产物的纯化面临严峻挑战。为了释放细胞内碎片、真菌毒素或细菌内毒素（如脂多糖），需要高度耗时的下游纯化工作流程。即使痕量热原性微生物成分残留在局部制剂中，也可能引发强烈的促炎反应，加剧活动性银屑病斑块和开放性糖尿病溃疡部位的局灶性组织损伤，从而抵消硒核心递送带来的任何治疗优势。

化学合成因其适用于多个领域而成为商业上最常用的纳米颗粒生产方法。然而，化学方法通常涉及有毒试剂，对人类健康和环境构成风险。人们也对纳米技术的环境风险和化学合成纳米颗粒的毒性表示担忧。生物或绿色合成通过使用自然资源（如植物提取物）将金属离子转化为其单质状态，提供了一种生态友好且可持续的替代方案。这种方法减少了纳米颗粒制造的环境足迹，并避免了危险化学品的使用。

SeNPs可通过化学还原法制备，其中还原剂将硒前驱体转化为纳米颗粒。该方法以其灵活性和高效性而闻名。选择抗坏血酸作为还原剂是因为它能促进硒前驱体形成SeNPs，增强稳定性和尺寸调控。合成条件（如浓度水平）会影响硒的产量。优化硒和还原剂的浓度至关重要。例如，一项研究表明，0.04摩尔每升的亚硒酸和0.75摩尔每升的抗坏血酸溶液可产生稳定的纳米颗粒。反应介质的pH值显著影响纳米颗粒的稳定性和尺寸，pH值在2至8范围内是维持团聚稳定性的理想区间。

SeNPs也可通过生物合成方法及各类创新环保途径制备，如利用自然资源的绿色合成技术。该策略增强了SeNPs的稳定性和功能特性，并最小化了其环境足迹。绿色合成可利用芒果皮、苹果皮提取物等植物提取物完成。紫茉莉叶提取物已被用于合成SeNPs，这些SeNPs表现出有效的抗氧化和抗菌特性。小球藻（C. vulgaris）在SeNPs合成中充当还原剂，具有显著的抗菌和抗氧化活性，自由基清除实验中半数抑制浓度（IC₅₀）值较低。Assad等人描述了使用木贼提取物绿色合成稳定的SeNPs，并通过紫外-可见光谱（371纳米）、扫描电镜（18.66纳米球体）、动态光散射（zeta电位-52.34毫伏）及傅里叶变换红外光谱/ X射线衍射/能量色散X射线光谱/热重分析/差示扫描量热法进行表征。SeNPs对单核细胞增生李斯特氏菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌表现出显著的抗菌功效。SeNPs可通过微生物过程生物合成，特别是通过植物乳植杆菌。该细菌能将硒高效转化为纳米颗粒，实现高转化率，且与传统硒形式相比表现出更低的细胞毒性。芽孢杆菌属（Bacillus paramycoides）利用细胞内蛋白质，凸显了微生物在SeNPs绿色合成中的潜力。也可使用各种合成技术实现稳定化。来自灰树花的 polysaccharides 有助于稳定SeNPs，增强其抗氧化特性及对肿瘤细胞的选择性毒性。源自沃氏葡萄球菌的细菌素介导的生物源SeNPs对临床病原体表现出强效的抗菌和抗真菌作用。它们通过调节铜绿假单胞菌的PhzM基因表达显著影响毒力通路。这种方法凸显了使用生物源剂对SeNPs进行封端的潜力，为对抗抗生素耐药性提供了一种多靶点策略。

绿色合成具有可持续性和低毒性等优势，但在扩大规模和跨方法一致性方面面临挑战。物理方法包括电化学工艺等，可用于合成SeNPs。电化学方法利用电流生产纳米颗粒，可控制其尺寸和形状。另一种方法是溶胶-凝胶法，将硒前驱体混入胶体溶液中使其聚合，随后干燥和退火得到纳米颗粒。微乳液法利用水、油和表面活性剂组成的微乳液制备纳米级颗粒。将硒前驱体引入微乳液中，还原反应在微乳液滴内发生。水热或溶剂热法需要在高压釜中加热硒前驱体，通常添加表面活性剂或稳定剂。声化学法利用超声波促进溶液中硒离子的还原，从而形成纳米颗粒。在现有的各种SeNPs合成方法中，绿色合成因其抗氧化和抗菌特性而值得注意。这种创新方法利用自然资源（如植物提取物和微生物）生产具有抗菌和抗氧化特性的SeNPs。虽然火花等离子处理（SPP）和溶胶-凝胶法等物理技术行之有效，但它们往往缺乏依赖天然提取物和微生物的生物方法所具备的生态优势。这种对比凸显了关于不同应用纳米颗粒生产技术的可持续性的持续讨论。通过阳光辅助绿色合成的SeNPs可用作光催化和抗菌剂。Sahoo等人表明，更高的光催化活性归因于高浓度SeNPs产生更多的活性氧。这随之导致抗菌和抗生物膜活性增加，且与SeNPs浓度呈正相关。SeNPs界面产生的活性氧会对细菌细胞膜造成压力，导致细胞质内容物流失和细菌死亡。

1. 4.
   SeNPs在各种皮肤病中的应用
   SeNPs因抗氧化、抗炎、抗菌和促进伤口愈合的特性而在皮肤病学领域日益受到研究关注。它们还可能预防皮肤感染、紫外线损伤和色素沉着问题，并在皮肤癌药物递送中具有潜在应用。局部凝胶和乳膏可提高生物利用度和生物相容性；但这些制剂仍处于临床前阶段，需要进一步试验以确定其安全性、抗氧化及其他特性。

SeNPs与壳聚糖-莫匹罗星复合物被整合到纳米杂化系统中。该系统利用壳聚糖-十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）基水凝胶包裹莫匹罗星和SeNPs，专为局部使用设计。研究合成并表征了SeNPs和壳聚糖，M-SeNPs-CCH系统在降低莫匹罗星最低抑菌浓度方面表现出协同效应。CTAB被用于增强壳聚糖的抗菌性能。研究使用L929小鼠成纤维细胞和耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌感染的大鼠糖尿病伤口模型进行了体外和体内实验。组织病理学分析显示，与对照组相比，M-SeNPs-CCH组愈合情况改善。M-SeNPs-CCH纳米杂化系统使莫匹罗星的最低抑菌浓度降低了三倍。这表明SeNPs与壳聚糖联合使用可增强对耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌的抗菌效果。

Garg等人评估了负载硒和酮康唑的纳米颗粒掺入透明质酸凝胶中治疗脂溢性皮炎的治疗潜力。这种组合针对炎症和真菌感染的根本原因。将纳米颗粒整合到凝胶制剂中提高了递送效率。

Abd-Alaziz等人开发了一种新型纳米载体给药系统以应对皮肤利什曼病治疗的挑战。研究人员采用一锅法绿色还原法制备了负载水飞蓟素的SeNPs。该递送系统针对药物渗透不足、耐药性出现和全身毒性等问题。负载水飞蓟素的SeNPs表现出高载药效率和物理稳定性，共聚焦激光显微镜证实其在表皮和真皮中具有良好的离体分布。该研究验证了水飞蓟素负载SeNPs绿色合成的成功。

Doostmohammadi等人制备了掺入生物源SeNPs及含维生素E的SeNPs的电纺聚己内酯/明胶纳米纤维，扫描电子显微镜（SEM）分析确认其平均直径为200至400纳米。体内研究评估了它们对伤口愈合的影响。SeNPs和维生素E显著影响纳米纤维直径、孔隙率、结晶度、机械性能和亲水性。含有SeNPs和维生素E的支架表现出优异的细胞相容性，使小鼠成纤维细胞3T3能够有效附着和增殖。

Yao等人研究了人血清白蛋白-硒复合纳米颗粒（HSA-SeNPs）在保护皮肤免受光老化损伤中的作用。在体内，HSA-SeNPs可预防紫外线B（UVB）诱导的小鼠皮肤衰老。皱纹、晒伤、色素沉着和脱皮等光老化症状保持在接近正常的水平。组织学分析显示，HSA-SeNPs维持了小鼠表皮和真皮结构的完整性。观察到的有序胶原纤维网络与UVB损伤组或普通SeNP组的紊乱组织形成鲜明对比。通过调节胶原稳态，HSA-SeNPs防止了UVB导致的胶原合成与降解失衡，从而维持了I型胶原（Col1a1）和III型胶原（Col₃a₃）的水平，并抑制了基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的过度表达，使细胞外基质结构保持正常。这种预防作用强于普通SeNPs。UVB照射导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）mRNA高表达，同时Nrf2和谷胱甘肽过氧化物酶1（Gpx1）水平降低，并伴有持续的高氧化应激标志物水平。HSA-SeNPs提升了TNF-α（一种参与组织修复的细胞因子）的表达，并抑制了IL-1β（一种调节免疫炎症的细胞因子）。这种平衡的炎症反应涉及上调促进组织修复的TNF-α和抑制过度炎症的IL-1β。Nrf2和Gpx1表达恢复至正常水平，阻止了超氧化物歧化酶（SOD）活性下降和丙二醛（MDA）水平升高，从而改善了抗氧化防御并减少了脂质过氧化损伤。在细胞衰老方面，UVB暴露增加了凋亡标志物表达并调节了p21表达；HSA-SeNPs有效抑制了蛋白激酶C δ（PKC-δ）通路激活及其靶标p21，与普通SeNPs相比，提供了更好的UVB诱导的细胞衰老保护作用。HSA-SeNPs表现出较低的细胞毒性和更好的生物相容性，对角质形成细胞具有更强的保护作用，支持其在UVB应激下的存活和增殖。在动物模型中，HSA-SeNPs几乎完全预防了光老化症状。皮肤形态与未处理的对照组相比几乎没有变化。它们调节胶原代谢，抑制炎症因子过度表达，并增强抗氧化能力。HSA-SeNPs有效抑制UVB诱导的衰老通路，为对抗光老化开辟了有前景的途径。

4.1 SeNPs在皮肤病和银屑病管理中的作用机制

SeNPs正作为一种治疗多种皮肤病的有效手段而受到关注，这主要归功于其通过多种机制应对各类皮肤问题的能力。SeNPs作为强效抗氧化剂，中和自由基并减少皮肤细胞内的氧化应激。这有助于防止因许多皮肤病相关的细胞损伤和炎症。SeNPs可通过抑制促炎细胞因子和酶来调节炎症反应，可能缓解炎症性皮肤病的症状。SeNPs对包括细菌和真菌在内的多种病原体表现出广谱抗菌活性，这有益于治疗皮肤感染。SeNPs吸收紫外线（UV）辐射并保护皮肤细胞免受UV诱导的损伤，可能降低皮肤癌和光老化的风险。SeNPs可能调节皮肤免疫反应，帮助调节自身免疫性皮肤病并改善整体皮肤健康。SeNPs可与其他治疗剂联用以增强其在皮肤病治疗中的递送和疗效。SeNPs可能有助于维持健康的皮肤微生物组平衡，这对整体皮肤健康和功能至关重要。这些机制共同促进了SeNPs对多种皮肤病的潜在治疗作用，如银屑病、特应性皮炎和伤口愈合。然而，仍需要更多研究来充分阐明其作用机制并增强其在临床环境中的应用。SeNPs通过产生活性氧（ROS）诱导细胞凋亡，从而减少过度的表皮细胞生长，导致细胞周期阻滞。它们还抑制包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和信号转导与转录激活因子3（STAT3）在内的关键信号通路，这些通路参与炎症和角质形成细胞增殖。局部应用时，SeNPs显示出对银屑病症状的显著改善，包括减少皮肤增厚（棘层肥厚）。

4.2 过敏性皮炎中的作用机制

SeNPs激活Nrf2-Keap1信号通路，从而增强抗氧化蛋白的合成。这有助于减少肥大细胞活化和炎症。此外，SeNPs抑制组胺和炎性细胞因子的释放，有助于缓解过敏性皮炎的症状。除银屑病和皮炎外，SeNPs正被探索用于治疗一系列其他感染性疾病，凸显了其作为治疗方案的适应性。与块体硒相比，SeNPs毒性更低，安全性更高，使其更适合临床应用。

4.3 慢性伤口愈合和组织再生中的作用机制

近年来，SeNPs因通过多种机制增强伤口愈合的潜力而受到广泛关注。其有效性归因于其独特的生物学特性，如抗菌、抗氧化和抗炎活性。伤口愈合是一个复杂的过程，涉及炎症、组织形成和重塑等一系列事件。SeNPs通过刺激细胞增殖、血管生成和胶原合成来促进伤口愈合，从而加速受损皮肤组织的修复。

SeNPs是细胞外基质（ECM）结构和成分在诸如组织修复、伤口愈合和抗光老化等过程中的主要调节因子。在损伤或衰老的真皮环境中，MMP-1过度表达并分解对伤口闭合或皱纹形成至关重要的胶原纤维。SeNPs通过抑制JNK和ERK通路（这两个通路是MMP-1过度转录所必需的）安全地拮抗这一过程。此外，SeNPs通过蛋白激酶C δ（PKC-δ）通路及其下游效应物p21发挥作用，从而抑制细胞衰老，允许真皮成纤维细胞存活和增殖。因此，SeNPs通过下调MMP-1表达和保护成纤维细胞来逆转异常的胶原稳态，最终导致胶原纤维有序沉积、肉芽组织快速形成以及促进全层皮肤缺损修复所必需的血管生成增加。

SeNPs也被证明能促进这一过程。Mao等人证明，当SeNPs掺入细菌纤维素/明胶水凝胶中时，表现出增强的抗菌、抗氧化和抗炎特性，与对照组相比改善了皮肤伤口愈合结局。El-Sayed等人的研究支持了这一点，他报告称SeNPs具有良好的伤口愈合特性，促进组织修复，并对金黄色葡萄球菌等病原体表现出抗菌作用。SeNPs发挥有益作用的机制是多因素的。这些过程的一个关键方面是其在调节氧化应激中的作用。众所周知，SeNPs能减少活性氧（ROS），而过量的ROS会损害伤口愈合过程。此外，Wang等人强调了硒的抗氧化特性与其维持伤口组织完整性的能力之间的关系，认为硒可能有助于维持平衡的氧化还原状态，这对正常的愈合过程至关重要。除了抗氧化作用外，SeNPs还通过促进关键生长因子表达来增强血管生成和组织再生。Altememy等人发现SeNPs增加了血管内皮生长因子的水平，这对伤口愈合阶段的血管新生至关重要。这种血管生成活性支持更好的氧合和营养输送到伤口部位，从而加速愈合。SeNPs还参与调节炎症反应。据Heo报道，硒刺激的胞外囊泡通过调节炎症和支持组织修复所需的促血管生成环境，表现出增强伤口愈合的能力。研究还表明，硒可以刺激间充质干细胞的增殖和分化，这对有效的组织再生至关重要。

SeNPs通过中和自由基和减少氧化应激发挥强效抗氧化作用，从而通过核因子-κB（NF-κB）等促炎通路抑制炎症，该通路由ROS激活。通过降低ROS水平，SeNPs限制了这些通路的激活并减少了促炎细胞因子的产生。它们抑制NF-κB——一种控制编码细胞因子（TNF-α和IL-1β）、趋化因子和黏附分子的多种促炎基因的关键炎症调节因子。通过抑制NF-κB，SeNPs减少了炎性介质的释放并有助于平衡免疫反应。它们还激活Nrf2通路，增强对氧化应激的防御。Nrf2激活增加了抗氧化酶（如GPx和SOD）的表达，这些酶减少ROS和氧化损伤，从而降低炎症。SeNPs降低脂质过氧化，防止炎性分子和细胞膜损伤的产生，而这些损伤会加剧炎症。此外，它们抑制环氧化酶（COX）和脂氧合酶（LOX）活性，从而减少前列腺素和白三烯等促炎物质的产生。

Han等人开展了一项临床前研究，开发嵌入海藻酸盐水凝胶中的生物源SeNPs用于伤口愈合。纯水凝胶与负载SeNPs的水凝胶的生物相容性比较以及活/死细胞检测表明，水凝胶组的细胞数量高于未处理的对照组。使用划痕实验测试细胞迁移以评估伤口愈合过程中的运动情况。刮擦排列成类似草坪修剪线的成纤维细胞区域，观察愈合速度。伤口愈合水凝胶中的成纤维细胞表现出更大的迁移率和更快的愈合速度。指纹分析显示，在体内，这种方法比人皮肤上观察到的结果显著更好：由于SeNP治疗，腿部组织再生速度更快、效率更高，因为在所有时间段伤口收缩率均有所增加。在类似中石器时代的时间框架内，对照伤口显示出