揭示焦虑遗传结构中的性别差异

《Psychological Medicine》：Unravelling sex differences in the genetic architecture of anxiety

　　

焦虑症在患病率、症状和临床特征上表现出显著的性别差异，这些差异塑造了其表现和体验方式。本研究报告了首次针对焦虑症的性别特异性全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，利用了两个最大的生物银行数据集——英国生物银行（UK Biobank）和“我们所有人”（All of Us），包括85,042例女性病例与196,789例对照，以及36,732例男性病例与136,924例对照。研究人员进行了功能注释、性别特异性多基因评分（PGS）和遗传相关性分析，以评估遗传差异及其功能意义。在女性中，有21个先导单核苷酸多态性（lead SNPs）与焦虑显著相关，而男性中为5个。尽管性别间的遗传相关性较高，但显著不同于1，表明存在部分不同的遗传结构。此外，基于单核苷酸多态性（SNP）的观察尺度遗传力和患病率尺度遗传力（假设女性与男性患病率比为2:1）在女性中均显著更高。基于基因的检验和功能优先级分析确定了与女性和男性焦虑相关的不同基因。此外，遗传相关性分析显示，女性焦虑与注意缺陷/多动障碍（ADHD）和体重指数（BMI）的关联更强，而男性焦虑与腰臀比调整后体重指数（WHRadjBMI）的关联更强。尽管焦虑的整体遗传结构在很大程度上是共享的，但研究结果揭示了不同的性别特异性遗传关联和相关性，强调了分别分析两性以揭示在性别混合样本中可能被掩盖的遗传信号的价值。

**论文解读：揭示焦虑遗传结构中的性别差异**

**研究背景与问题**
焦虑障碍是全球最常见的精神健康障碍之一，终身患病率接近人口的三分之一，且治疗需求持续增长，构成重大公共卫生负担。遗传因素对焦虑障碍的贡献估计在30%至50%之间。然而，焦虑障碍在患病率、症状和临床特征上表现出显著的性别差异：女性患病风险约为男性的两倍，且女性更常报告内化症状和共病抑郁，而男性更易表现出外化症状和物质使用。既往研究尝试从社会文化因素（如男性气质规范导致的低报告率）和生物学因素（如激素波动、脑-肠轴相互作用、情绪加工中的性别二态性脑激活）解释这些差异，但遗传因素的贡献主要通过双生子研究探讨，结果不一。一些双生子研究报告女性焦虑症状的遗传力更高，另一些则未发现性别差异。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个与焦虑相关的独立显著单核苷酸多态性（SNP），但尚无研究聚焦于性别异质性。因此，本研究旨在通过首次性别特异性GWAS荟萃分析，直接探讨常见遗传因素是否促进焦虑的性别差异，从而全面刻画女性和男性焦虑的遗传结构，并为这些障碍中观察到的性别差异的分子基础提供新见解。

**研究内容与结论**
研究人员利用两个最大的生物银行数据集——英国生物银行（UK Biobank）和“我们所有人”（All of Us）队列，进行了首次性别特异性GWAS荟萃分析，共纳入455,487名欧洲血统参与者（121,774例终身焦虑病例，其中女性85,042例、男性36,732例；对照333,713例）。通过功能注释、性别特异性多基因评分（PGS）和遗传相关性分析，研究人员系统评估了遗传差异及其功能意义。结果表明，焦虑的整体遗传结构在大体上共享，但存在显著的性别特异性遗传关联和相关性：女性中鉴定出21个先导SNP，男性中仅5个；女性SNP-based观察尺度遗传力（0.12）显著高于男性（0.10），在假设女性与男性患病率比为2:1时，患病率尺度遗传力也显著更高；性别间遗传相关性为0.90，显著不同于1；基因水平分析揭示女性和男性中富集不同的生物学过程（女性富集染色质调控和嗅觉转导，男性富集脂蛋白代谢）；遗传相关性分析显示女性焦虑与注意缺陷/多动障碍（ADHD）和体重指数（BMI）的关联更强，而男性焦虑与腰臀比调整后BMI的关联更强。这些发现表明，性别不仅塑造焦虑本身的遗传结构，也影响其与共病精神疾病的遗传重叠，突出了分别分析两性的重要性。论文发表于《Psychological Medicine》。

**主要关键技术方法**
1. **性别分层全基因组关联研究（GWAS）**：使用REGENIE软件（v2.2.4）对UK Biobank和All of Us队列分别进行女性、男性及性别合并的逻辑回归分析，调整遗传主成分（PCs）和基因分型阵列；X染色体采用完全剂量补偿假设。
2. **荟萃分析**：采用META软件（v2020-05-05）以逆方差加权固定效应模型合并两队列GWAS汇总统计量，排除不明确SNP和插入缺失标记（indels）。
3. **功能注释与基因水平检验**：利用FUMA（v1.6.1）进行先导SNP定位、表达数量性状位点（eQTL）映射和染色质相互作用分析；使用MAGMA进行基于基因的关联检验、基因集分析和组织表达分析。
4. **遗传力和遗传相关性估计**：采用SBayesR估算SNP-based遗传力，并转换为患病率尺度；通过LD分数回归（LDSC）计算性别间及焦虑与其他性状的遗传相关性，并用Z检验比较性别差异。
5. **多基因评分（PGS）预测**：使用SBayesR从发现GWAS计算PGS，并在三个独立队列（QSkin、PISA、AGDS）中检验其对终身焦虑状态和当前焦虑症状（GAD-7）的预测能力，通过降采样匹配样本量后比较性能。

**研究结果**
*GWAS of lifetime anxiety disorders in the total sample* （全样本终身焦虑障碍GWAS）：通过荟萃分析鉴定56个先导SNP，其中26个不连锁于近期大型焦虑GWAS报道的变异；观察尺度遗传力为0.10（标准误=0.002），与已报告的最大焦虑研究遗传相关性高达0.92。

*Sex-specific GWASs of anxiety disorders* （焦虑障碍的性别特异性GWAS）：女性GWAS鉴定21个先导SNP（最强关联为染色体18上的rs12967855，邻近基因CELF4），男性GWAS鉴定5个先导SNP（最强关联为染色体10上的rs113613364，邻近基因NEBL）；仅染色体19上一个位点重叠；经基因组宽度Bonferroni校正后，性别差异Z检验均不显著。

*Sex-specific heritability and cross-sex genetic correlation* （性别特异性遗传力和跨性别遗传相关性）：女性SNP-based观察尺度遗传力（0.12）显著高于男性（0.10）（Z=4.34，P=1.4×10^-5）；假设相同患病率时，男性患病率尺度遗传力更高但不显著；假设真实人群患病率（女性0.30，男性0.15）时，女性显著更高（Z检验P=6.8×10^-4）；性别间遗传相关系数为0.90（95%置信区间0.82-0.98），显著不同于1（P=1.6×10^-2）。

*Gene-level analysis* （基因水平分析）：FUMA优先化基因在合并GWAS中695个，女性843个，男性156个，其中57个共享；MAGMA鉴定显著基因合并82个，女性22个，男性4个，仅1个共享；女性富集染色质调控和嗅觉转导基因集，男性富集脂蛋白清除和外排相关基因集。

*Polygenic score associations* （多基因评分关联）：合并GWAS衍生的PGS在QSkin人群中显著预测终身焦虑（pseudo-R²=4.5%）；降采样后，女性来源PGS在女性中预测的方差（1.4%）显著高于男性来源PGS（0.64%）（Z=2.01，P=0.044）；在GAD-7症状分析和共病抑郁临床队列中，性别间预测能力差异未达统计显著性。

*Sex-specific genetic correlations* （性别特异性遗传相关性）：与28个性状的遗传相关性分析显示，7个性状存在显著性别差异（Z检验P<0.05），其中ADHD经FDR校正后仍显著；女性焦虑与ADHD、代谢综合征、BMI及较低教育程度的遗传相关性更强，男性焦虑与双相障碍（全部、I型、II型）的遗传相关性更强；针对BMI和WHRadjBMI的性别特异性GWAS分析进一步揭示，女性焦虑与BMI的遗传相关性更强，男性焦虑与WHRadjBMI的遗传相关性更强。

**讨论与结论**
本研究首次通过大规模性别分层GWAS全面考察焦虑的遗传性别差异。结果表明，尽管焦虑的整体遗传结构在性别间高度共享，但女性与男性在显著关联位点、优先化基因、富集生物学过程、遗传力以及与其他性状的遗传相关性上均存在显著差异。遗传相关性分析显示，女性焦虑与ADHD和总肥胖（BMI）的遗传重叠更强，而男性焦虑则与中心性肥胖（WHRadjBMI）的遗传重叠更强，这可能与不同性别的脂肪分布和脂蛋白代谢途径差异有关。遗传力分析提示，男性达到诊断阈值需要更高的累积易感性，环境或社会因素可能对男性是否达到诊断标准具有更大影响。多基因评分预测中，仅降采样后女性来源PGS在女性群体中显著优于男性来源PGS，与女性更高SNP遗传力一致。

研究结论：虽然焦虑的整体遗传结构在性别间大致共享，但研究结果揭示了不同的性别特异性遗传关联和相关性，强调了分别分析两性以揭示在性别混合样本中可能被掩盖的遗传信号的价值。标准GWAS通常假设两性共享遗传结构，可能掩盖性别特异性效应。未来需在更大规模样本中开展更多性状的性别特异性GWAS，以全面理解性别特异性遗传因素及其跨性状共享的遗传结构。