CAF衍生的PTGDS通过PAQR9-MAPK途径促进胰腺癌的神经内分泌分化及化学耐药性

《Oncogenesis》：CAF-derived PTGDS drives pancreatic cancer neuroendocrine differentiation and chemoresistance via PAQR9-MAPK

　　

摘要

肿瘤微环境，尤其是癌相关纤维母细胞（CAFs），对胰腺导管腺癌（PDAC）的进展具有关键影响。神经内分泌分化（NED）与多种恶性肿瘤的侵袭性行为和治疗耐药性相关，但其在PDAC环境中的调控机制尚不明确。通过临床样本和转录组数据的综合分析，我们发现了与患者预后不良相关的NED标志物显著富集现象。单细胞RNA测序进一步确定糖蛋白前列腺素D2合成酶（PTGDS）是一种可能驱动NED的CAF衍生因子。功能研究表明，CAF分泌的PTGDS能够显著促进胰腺癌细胞的NED，并增强其增殖、侵袭、迁移能力以及对吉西他滨的耐药性。从机制上讲，PTGDS通过其膜受体PAQR9激活MAPK信号通路，而MAPK信号通路的药理学抑制或PAQR9的敲低能有效逆转PTGDS诱导的恶性表型。这些发现揭示了一个新的CAFs/PTGDS-PAQR9-MAPK信号轴，该轴促进NED并推动PDAC的进展，为克服由肿瘤基质介导的化疗耐药性提供了新的治疗机会。