在22q11.2缺失综合征的小鼠模型中，发育过程中的GSK3B抑制通过不同的转录组途径实现了性别偏向性的认知改善

《Translational Psychiatry》：Divergent transcriptomic pathways underlie sex-biased cognitive rescue by developmental GSK3B inhibition in a mouse model of 22q11.2 deletion syndrome

　　

摘要

神经精神疾病（如精神分裂症）在发病时间、临床特征和治疗反应方面经常表现出显著的性别差异。然而，这些差异的分子和发育机制仍不明确。在本研究中，我们发现发育过程中选择性抑制GSK3B酶对工作记忆（WM）的影响存在性别差异。这种影响发生在22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）的Df(16)A^+/?小鼠模型中，该遗传疾病会增加患精神分裂症的风险。使用BRD3731药物抑制GSK3B可改善雄性Df(16)A^+/?小鼠的工作记忆缺陷，并增强前额叶皮层（PFC）与腹侧海马区（vHPC）之间的θ波同步性，但对雌性突变体无显著效果，反而会降低野生型（WT）雌性的表现。对出生后前额叶皮层的转录组分析揭示了与22q11.2缺失相关的基因表达中之前未被发现的性别-基因型相互作用，这些相互作用涉及GSK3B相关的信号通路。值得注意的是，Gsk3b基因在Df(16)A^+/?小鼠中的表达模式与野生型小鼠相反：在雄性中表达升高，在雌性中表达降低，这可能解释了观察到的性别特异性行为和神经回路反应。我们的研究结果表明，GSK3B属于一个更广泛的、具有性别差异的基因网络，该网络调控前额叶皮层神经回路的成熟和认知功能。具体而言，我们的转录组分析确定了22q11.2DS模型表现出这些性别差异的特定时间窗口。这些差异涉及许多先前与精神分裂症、自闭症和智力障碍相关的基因，可能决定了这些疾病的性别特异性病理生理机制。更广泛地说，这项工作强调了在转化研究中将性别作为生物学变量纳入考虑的重要性，并支持精准精神病学方法，使干预措施与性别特定的神经生物学特征相匹配。