对14-3-3σ蛋白与尼帕病毒W蛋白相互作用的计算机模拟研究

《Scientific Reports》：In silico study of 14-3-3σ and Nipah virus W proteins interaction

　　

摘要

尼帕病毒（NiV）是一种高致病性的动物源性RNA病毒，可导致人类出现严重的脑炎、全身性血管炎和多器官损伤，病死率为40%至75%。在影响尼帕病毒致病性的病毒因子中，W蛋白是一个关键因素，它是P基因编码的具有内在无序结构的蛋白质产物。W蛋白通过与14-3-3蛋白家族成员结合来调节细胞周期、细胞凋亡和免疫反应等关键生理过程，但这种相互作用的分子和结构基础目前仍不明确。本研究利用AlphaFold 3算法预测了由W蛋白二聚体与14-3-3σ二聚体形成的异四聚体复合物的1000种可能结构。候选结构根据两个结构标准进行筛选：一是W蛋白二聚体中Cys421残基之间是否可能形成二硫键；二是14-3-3σ结合位点上的磷酸化Ser449（Sep449）与Arg56、Arg129、Tyr130残基之间的相互作用是否得以保持。满足这些标准的9种结构经过进一步优化，并在OpenMM环境中通过分子动力学（MD）模拟进行了评估。经过100纳秒的MD模拟后，选出了3种结构进行更长时间的微秒级模拟，以评估其稳定性。模拟结果显示，这三种复合物在模拟的时间范围内均保持稳定，并表现出与内在无序蛋白质相互作用一致的结构特征。其中，模型3在结构和能量特性方面表现最为优越。我们的研究结果支持了所提出的蛋白质间相互作用的可行性，并证明该异四聚体复合物能够形成稳定的构象。这些结果为后续的计算机模拟研究和旨在调节这种病毒-宿主相互作用的小分子筛选提供了基础。