磷酸蛋白质组学分析显示，在自闭症相关的Shank3小鼠模型中，一氧化氮的抑制作用能够逆转失调的激酶信号传导

《Scientific Reports》：Phosphoproteomic profiling reveals reversal of dysregulated kinase signaling by nitric oxide inhibition in the Shank3 mouse model of autism

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种广泛的神经发育障碍，其特征包括行为缺陷，如社交沟通和互动困难、受限或重复性行为以及兴趣范围狭窄。SHANK3基因编码一种存在于谷氨酸能兴奋性突触后密度区的支架蛋白，是已被高度确认的ASD风险基因之一。我们之前的研究表明，在Shank3相关的ASD模型中，一氧化氮（NO）的水平异常升高，而抑制神经元中的一氧化氮合酶（nNOS）可以逆转这些模型中的ASD样行为和突触表型。蛋白质磷酸化参与身体内的所有生物过程，但目前尚不清楚ASD中的一氧化氮信号传导如何影响蛋白质磷酸化。我们研究了Shank3^Δ4–22自闭症小鼠模型的皮质组织的整体蛋白质组和磷酸蛋白质组，并进行了系统生物学分析。首先，我们将Shank3敲除（KO）小鼠与野生型（WT）小鼠进行了比较，发现参与突触、发育和RNA代谢等生物过程的蛋白质的磷酸化状态发生了改变。在用nNOS抑制剂7-硝基吲唑处理后，我们观察到参与相同生物过程的蛋白质的磷酸化状态得到了逆转，这表明一氧化氮信号传导与蛋白质磷酸化模式之间存在关联。重要的是，Shank3突变导致多个ASD高风险基因的磷酸化状态发生改变，且其中许多变化通过抑制一氧化氮得到了逆转。这项研究首次探讨了Shank3 ASD模型中的一氧化氮与激酶信号传导之间的相互作用。最终，它可能为了解一氧化氮介导的蛋白质磷酸化机制提供新的见解，并有助于识别ASD的新治疗靶点。