Metrnl通过抑制ASC介导的NLRP3炎性小体活化来改善溃疡性结肠炎

《Scientific Reports》：Metrnl ameliorates ulcerative colitis by inhibiting NLRP3 inflammasome activation via ASC

　　

摘要

溃疡性结肠炎（UC）的特征是炎症途径的失调，导致广泛的组织损伤和慢性炎症。NLRP3炎性体促进炎症细胞因子的成熟和焦亡（pyroptosis）。类陨石蛋白（Metrnl）具有抗炎作用；然而，其在调节这些途径中的具体机制尚不清楚。本研究通过调控NLRP3炎性体的关键成分——含有CARD结构域的凋亡相关斑点蛋白（ASC），探讨了Metrnl对UC的影响。使用TNF-α处理NCM460和FHC细胞以建立细胞验证模型。对Metrnl表达受到干扰或过表达的细胞分别施加三种炎性体激活剂（ATP、尼日尔菌素或明矾），以及一种caspase-1抑制剂（belnacasan）。检测了炎症因子水平、ASC的mRNA和蛋白质表达、与焦亡相关的蛋白质以及炎性体的活性。通过蛋白质免疫沉淀法确定了ASC、Metrnl与炎性体之间的相互作用。利用野生型和Metrnl敲除小鼠构建了UC模型，并观察了组织病理学变化以及与焦亡相关的蛋白质和炎性体表达的差异。研究发现，在结肠炎模型中Metrnl的表达显著降低，而炎症因子IL-1β和LDH在细胞和动物水平上的表达增加，这促进了ASC的表达和焦亡，并激活了炎性体。Metrnl表达的干扰加速了炎症和焦亡过程，而Metrnl的过表达则逆转了这一效应。研究还发现Metrnl与ASC之间存在相互作用。Metrnl可能通过抑制ASC与NLRP3的结合来调节ASC的蛋白质表达，并降低结肠上皮细胞中的IL-1β表达和焦亡。利用DSS诱导的结肠炎模型进行的体内研究证实了这些发现的重要性。Metrnl敲除后，正常小鼠的结肠长度缩短，而Metrnl-/- UC小鼠的结肠组织损伤更严重，杯状细胞减少，炎症加剧，焦亡相关蛋白质的表达增加，表明Metrnl敲除会增加患UC的风险。Metrnl通过抑制ASC与NLRP3的相互作用，干扰UC中的关键炎症信号通路，提示其在UC治疗中的潜在作用。