《Scientific Reports》：Group B Streptococcus antibiotics treatment during pregnancy and the risk of four neurodevelopmental outcomes in Swedish children
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摘要：近期研究提示产前及生命早期抗生素暴露与儿童不良神经发育结局存在关联。鉴于孕期抗生素处方十分普遍，本研究旨在评估孕期为治疗B族链球菌（Group B Streptococcus, GBS）而使用的各类一线抗生素治疗与子代（1）智力障碍（intellectu
摘要：近期研究提示产前及生命早期抗生素暴露与儿童不良神经发育结局存在关联。鉴于孕期抗生素处方十分普遍，本研究旨在评估孕期为治疗B族链球菌（Group B Streptococcus, GBS）而使用的各类一线抗生素治疗与子代（1）智力障碍（intellectual disability, ID）、（2）脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）、（3）孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）及（4）注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADD/ADHD）发病风险的关联。本基于人群队列研究纳入2006—2016年瑞典所有活产儿（n＝1,066,777例），使用全国登记数据且不涉及直接接触受试者，故免予个体知情同意。研究人员采用多变量Cox回归模型及广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）进行二次评估，分析孕期暴露于7种GBS一线抗生素与瑞典高质量登记系统中记录的上述四种神经发育疾病的关联。22.1%的母亲曾接受GBS抗生素治疗。结果显示GBS抗生素暴露与智力障碍风险无显著关联，但与脑性瘫痪（校正风险比[aHR] 1.17，95%置信区间[CI] 1.06–1.29）、ASD（aHR 1.12，95%CI 1.07–1.17）及ADHD/ADD（aHR 1.17，95%CI 1.12–1.22）风险呈轻度升高相关。该关联在仅纳入足月产子代及仅纳入无ASD或ADHD诊断母亲所生子代时依然存在。结果具模型依赖性——GEE模型未始终显示相同关联。尽管结果可能受残余混杂或指征混杂（GBS感染本身亦与神经发育结局相关）影响，本研究提示有必要进一步探讨孕期GBS抗生素使用、加强抗生素管理并结合个体化风险评估，并在需要时探索GBS其他治疗方案。
论文解读：《Scientific Reports》刊发——孕期B族链球菌（Group B Streptococcus, GBS）抗生素治疗与瑞典儿童四种神经发育结局风险的队列研究
一、研究背景与立题依据
全球约3%儿童患智力障碍（intellectual disability, ID），0.2%患脑性瘫痪（cerebral palsy, CP），1%患孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD），8%患注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD/ADD），瑞典相应患病率与之相近。上述神经发育疾病具多因性，近年研究表明其可受母源及生命早期肠道菌群通过肠?脑轴（gut?brain axis）的影响。胎儿在宫内受母体微生物组及其代谢产物与炎症机制调控；新生儿经垂直传播获得母体微生物群。生后前2～3年是神经系统与肠道微生态共同成熟的关键窗，此期抗生素暴露或感染所致微生态紊乱可能产生远期影响。既往部分研究发现产前及婴儿期全身抗生素使用与ASD、ADHD/ADD乃至ID存在关联。抗生素为孕期最常用处方药，全球约24%孕妇接受过抗生素治疗；GBS在孕妇中定植率存在地区差异，北欧约为24.3%～36%，GBS可致孕产妇及新生儿感染、败血症及早产死胎，临床常予青霉素类等β?内酰胺药物作为GBS一线治疗或产时抗生素预防（intrapartum antibiotic prophylaxis, IAP）。然而GBS特异性抗生素治疗与子代特定神经发育结局的关联尚缺乏大样本人群证据。为此，研究人员利用瑞典高质量全国登记数据库，开展基于全人群的队列研究，分析孕期口服GBS一线抗生素治疗与子代ID、CP、ASD及ADHD/ADD诊断风险的关联。
二、主要关键技术方法概述
研究人员提取瑞典2006年7月1日至2016年12月31日所有活产单胎分娩记录，链接瑞典医学出生登记库（Medical Birth Register）、患者登记库（Patient Register）、死因登记库（Cause of Death Register）及处方药登记库（Prescribed Drug Register），通过个人身份号码匹配母?子对。暴露定义为孕期至少一次签发处方的GBS一线口服抗生素（ATC分类：J01C青霉素类、J01DB其他β?内酰胺类/头孢唑啉J01DB04、万古霉素A07AA09/J01XA01、克林霉素J01FF、红霉素J01FA01、呋喃妥因J01XE01），按妊娠时期（早、中、晚孕早期及晚期、孕前90天）分层；未使用任何全身抗生素孕妇为参照。可能IAP由特定诊断码（O23.4、O42.1、O75.2）及早产推断。结局为ICD?10确诊ID（F70?79）、CP（G80）、ASD（F84）、ADHD/ADD（F90）。协变量含母亲年龄、国籍、BMI、产次、辅助生殖、孕期用药（质子泵抑制剂PPI、非甾体抗炎药NSAID、镇痛/抗癫痫/精神类药物）、吸烟、慢病（哮喘、癫痫、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、ASD、ADHD/ADD）及子代性别、孕龄（早产<37周）、适于/小于/大于孕龄、分娩方式、5分钟Apgar评分<7。主要统计方法为多变量Cox比例风险模型（按母亲聚类、校正向后选择后协变量、违背PH假设时分层或引入时间依存协变量），辅以广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）作敏感性分析；行剂量?反应（限定日剂量defined daily dose, DDD及处方次数）、按分娩方式/早产状态/母亲神经诊断分层分析，绘制未校正累积发生率曲线，随访至首次诊断、死亡或2017年底。
三、研究结果
Intellectual disability（智力障碍）
Cox模型显示，整个孕期或各孕期分时段GBS抗生素暴露及可能IAP均与ID风险无显著关联（aHR无统计学意义）。最大混杂效应见于母亲ASD、早产、小于孕龄及Apgar<7（aHR＞2.0）。仅在早产儿亚组及无ASD/ADHD母亲亚组中检出微弱关联（后者aHR 1.08，95%CI 1.01–1.16），整体无一致性关联。GEE模型亦无关联。
Cerebral palsy（脑性瘫痪）
整个孕期GBS抗生素暴露与CP风险升高相关（aHR 1.17，95%CI 1.06–1.29）。按时期分析，孕中期（aHR 1.30，95%CI 1.14–1.48）及早第三孕期（aHR 1.47，95%CI 1.18–1.84）暴露关联显著；可能IAP亦关联CP风险升高（aHR 1.27，95%CI 1.02–1.58）。分层分析示足月儿及早产儿均见关联，急诊剖宫产及无母亲ASD/ADHD亚组亦然。GEE模型未显示此关联（p＝0.46），作者认为可能与GEE不含时变效应或仅纳入≥10岁子代致检验效能不足有关。
Autism spectrum disorder（孤独症谱系障碍）
GBS抗生素整个孕期暴露与ASD风险升高相关（aHR 1.12，95%CI 1.07–1.17），各暴露窗均有类似趋势，早第三孕期最高（aHR 1.23，95%CI 1.10–1.38）。可能IAP与ASD无显著关联。阴道分娩、择期及急诊剖宫产亚组均见关联；早产儿与足月儿均见关联；排除母亲ASD/ADHD诊断后仍存关联（aHR 1.12，95%CI 1.07–1.18）。GEE模型未达显著性（p＝0.12）。
ADHD/ADD（注意缺陷多动/ADD）
GBS抗生素整个孕期暴露与ADHD/ADD风险升高相关（aHR 1.17，95%CI 1.12–1.22），各时期均见，早第三孕期最高（aHR 1.26，95%CI 1.14–1.39）；可能IAP亦关联（aHR 1.16，95%CI 1.01–1.33）。各分娩方式、早产及足月亚组均见关联；限无母亲ASD/ADHD诊断或限母亲患ASD亚组均见关联。GEE模型显示显著关联（p＝0.00000005）。
Stratified analysis（分层分析）
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智力障碍：无整体关联，仅在早产儿及无母亲ASD/ADHD者中检出微弱关联。
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脑性瘫痪：急诊剖宫产、早产儿及足月儿、无母亲ASD/ADHD者中均见关联。
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ASD：所有分娩方式、早产儿及足月儿、无母亲ASD/ADHD者中均见关联。
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ADHD/ADD：所有分娩方式、早产儿及足月儿、有/无母亲ASD/ADHD诊断者中均见关联。
Dose response analysis（剂量?反应分析）
平均DDD约14天，中位数10天（IQR 6–14）。ID仅在DDD＜6时见微弱关联；CP各DDD水平均无剂量?反应；ASD及ADHD/ADD最低DDD四分位数（＜6）风险比最高（ASD aHR 1.18，95%CI 1.08–1.29；ADHD/ADD aHR 1.27，95%CI 1.16–1.38）。单次处方即与CP、ASD及ADHD/ADD风险升高相关。
四、讨论与结论总结（翻译浓缩研究结论）
本基于瑞典人群的队列研究发现，孕期暴露于GBS一线抗生素治疗与子代脑性瘫痪、ASD及ADHD/ADD诊断风险呈轻度升高相关，与智力障碍则无关联。该关联在排除早产儿（已知神经发育重要危险因素）后于足月儿中仍存在，但分娩方式与母亲神经诊断系重要混杂因素。暴露时机影响CP与ASD风险，对ADHD/ADD则不显著。未见明确线性剂量?反应关系。结果具模型依赖性——GEE模型未始终复现Cox模型结果，可能因GEE仅纳入确诊或满10岁子代且不含时间?至?事件变量。分层分析排除早产及母亲ASD/ADHD遗传/易感因素后关联仍存，支持GBS抗生素本身可能在神经发育中起作用。主要优势为全国性登记数据低暴露错分与无回忆偏倚；主要局限为指征混杂（无法区分抗生素是否确因GBS感染使用或其他感染）、潜在残余混杂（缺乏感染严重程度、社会经济状况、父方神经诊断等）、IAP为推断定义、部分结局可能存在确诊延迟尤其女孩、不同模型不一致及结局年轻队列未完全显现。本研究为观察性设计，不能确立因果或机制，推测抗生素可能经由胎盘/母乳影响胎儿，或干扰早期子代微生物组定植与成熟，通过肠?脑轴作用于神经可塑性高的发育窗口。GBS筛查与IAP对预防新生儿早发型GBS病至关重要，抗生素有时为挽救性命所需；未来需更多研究验证，并探索个体化风险?获益评估、非抗生素预防策略（如母体疫苗）。综上，本瑞典人群研究显示孕期GBS抗生素治疗与子代脑性瘫痪、ASD及ADHD/ADD呈轻度关联，单次方剂即见风险升高，不同时机风险略有差异，结果需在其它人群验证并结合用药指征深入阐明。
