mRNA新冠疫苗接种在亚急性期是否导致脑微结构改变？一项采用T1弛豫测量法的前瞻性试点MRI研究

《Scientific Reports》：Does mRNA-based COVID-19 vaccination in the subacute phase lead to microstructural brain changes? A prospective pilot MRI study using T1 relaxometry

　　

以脂质纳米颗粒（LNP）递送的信使核糖核酸（mRNA）疫苗在应对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）大流行中发挥了关键作用。尽管接种后常见轻度全身反应，但罕见神经系统并发症引发了关于是否可能存在脑结构改变的关注。本前瞻性试点研究检验的假设为：基于LNP-mRNA的SARS-CoV-2疫苗接种不会在健康成年人中诱发显著脑微结构改变。研究人员在3个时间点实施专门的3特斯拉脑磁共振成像（MRI）：首次接种前1个月内（t1），第2剂接种后1–2周（t2），以及第2剂接种后2–3个月（t3）；受试者接种疫苗为BNT162b2或mRNA-1273。研究共分析29名初始SARS-CoV-2血清阴性成年人的85次MRI扫描，包括二维T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）、合成三维T1磁化准备快速梯度回波（MP-RAGE）以及三维定量T1图谱（qT1 mapping）。白质高信号（WMH）的变化通过视觉评估（Prins量表）和半定量方法（Longitudinal Brain Imaging）进行分析。深部及皮质灰质、白质的微结构改变则采用qT1值并通过配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行分析。结果未观察到新的或进展性的WMH，也未发现具有统计学意义的个体内qT1变化。qT1百分比偏差较小〔平均0.1%，标准差（SD）0.9%；最大值2.08%〕，且始终处于3 T条件下已建立的重复扫描变异范围之内。除1名受试者既存WMH缩小1 mm外，未观察到任何肉眼可见的脑结构改变。上述结果未提供证据支持：健康成年人在亚急性期接受基于LNP-mRNA的SARS-CoV-2疫苗接种后，会出现WMH进展或脑微结构改变。

该论文发表于《Scientific Reports》，聚焦于mRNA新冠疫苗在健康成年人中的神经影像学安全性，核心问题是：基于脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA疫苗在有效控制新型冠状病毒感染的同时，是否可能因脂质载体、mRNA平台或刺突糖蛋白（S）相关炎症效应而引发中枢神经系统（CNS）结构性改变。既往临床实践表明，接种后疲劳、发热等轻度反应常见，但急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、自身免疫性脑炎（AE）、缺血性卒中等罕见神经系统事件曾在时间上与接种相关，因此引发了有关血脑屏障（BBB）是否受影响、脑白质及灰质是否发生隐匿损伤的讨论。然而，既往缺乏针对健康成年人、采用前瞻性纵向设计并在接种前后重复MRI评估的系统研究。基于此，研究人员开展了一项前瞻性试点研究，旨在通过常规MRI和定量T1图谱（qT1）检验mRNA疫苗接种后是否出现可检测的脑宏观或微观结构改变。研究最终表明，在健康成年人中，无论是常规影像可见病灶，还是qT1反映的微结构参数，在第2剂接种后1–2周及2–3个月均未出现明确异常改变。这一结论提示，在本研究所覆盖的亚急性观察窗口内，LNP-mRNA疫苗未显示出可由MRI探测到的脑结构不良效应，为mRNA疫苗的神经系统安全性提供了影像学层面的支持。

在技术方法方面，研究采用单中心、前瞻性、纵向随访设计，纳入University Hospital Frankfurt于2021年2月至5月期间计划接种BNT162b2或mRNA-1273的健康成年人，并要求基线时SARS-CoV-2血清学阴性。所有受试者在t1、t2、t3三个时间点接受3 T脑MRI。方法学上联合使用二维FLAIR评估白质高信号（WMH），使用合成三维MP-RAGE进行解剖分割，并以三维qT1图谱定量分析白质、皮质灰质及丘脑、尾状核、壳核、苍白球、杏仁核、海马、伏隔核等深部灰质感兴趣区（ROI）的微结构稳定性；统计学上采用配对检验、多重比较校正、等效性界值参照及事后效能分析综合判断影像参数是否超出正常重复扫描波动范围。

在研究结果部分，论文首先在“Baseline characteristics”中说明了样本构成与随访完成情况。研究共纳入29名成年人，获得85次MRI扫描；其中29人完成t1和t2检查，27人完成t3检查。22人接种BNT162b2，7人接种mRNA-1273。所有受试者基线时SARS-CoV-2抗体阴性，随访时抗体转阳，且各次扫描前均无发热，说明研究对象满足健康、未感染且完成疫苗免疫后的纵向观察条件。

在“FLAIR and MP-RAGE image analysis”部分，研究人员通过视觉分析考察接种前后是否存在宏观结构异常。29名受试者中，10名未见WMH，19名存在WMH，其中7名归类为小血管病（SVD）型，12名为非SVD型。采用Prins量表对不同时间点WMH数量和大小进行比较后，未发现任何受试者存在病灶增加或进展；同时，也未见提示ADEM的新发病灶、缺血后区域性或腔隙性缺损，或其他可见的宏观结构异常。该结果表明，在常规MRI可见层面，疫苗接种后未出现明确脑实质结构损伤征象。

在“Semiquantitative analysis”相关结果中，研究人员进一步借助Longitudinal Brain Imaging（LoBI）应用程序对WMH进行时间点间减影比较，以提高对细微病灶变化的检出能力。结果仅在1名受试者中观察到单个既存WMH在t2至t3以及t1至t3之间缩小1 mm，除此之外，其他受试者均未见病灶大小或数量变化。由于该病灶在首次接种前即已存在，且轻微缩小可见于SVD背景，因此这一发现并不支持疫苗诱发新的白质病变。

在“Quantitative T1 mapping analysis”部分，论文着重评估微结构层面的变化。研究人员比较了双侧深部灰质结构以及全皮质灰质、全白质的qT1值。结果显示，左侧海马qT1值自t1至t3存在下降趋势，左侧伏隔核自t1至t2也出现下降趋势，但其未经校正的统计学差异在经过Bonferroni校正和Benjamini-Hochberg校正后均不再显著。除上述趋势外，其他所有深部灰质结构及整体皮质灰质、白质在各时间点间的qT1值均无显著差异。该结果说明，若以qT1作为反映组织完整性和潜在BBB改变的定量指标，则未能检出接种后的稳定异常模式，也未观察到具有区域一致性或时间一致性的微结构损伤信号。

在“Stability and post-hoc sensitivity analysis”部分，研究进一步从测量稳定性角度验证结论可靠性。85次MRI中的个体内qT1百分比偏差平均仅为0.1%，标准差为0.9%，整体围绕零对称分布，最大偏差出现在左侧伏隔核，为?2.08%。按个体计算的组水平平均偏差95%置信区间为?0.24%至+0.44%，完全落在预设的2.14%重复扫描变异界值之内。事后敏感性分析显示，研究对检出≥2.14%偏差的效能超过99%，而个体层面的最小可检出变化（MDC⁹⁵）为2.49%，高于全部观察到的变化幅度。这些数据共同说明，本研究中的qT1参数具有较高纵向稳定性，观察到的微小波动更符合扫描—重扫描自然变异，而非真实的病理性脑组织改变。

在讨论部分，作者将本研究结果置于既有神经并发症和影像学文献背景中加以解释。研究指出，尽管ADEM、AE等脱髓鞘或炎症性神经系统疾病可在接种后被个案报道，且常规MRI尤其是FLAIR可显示相应高信号病灶，但本研究未在健康受试者中观察到类似改变。相较于传统MRI对细微组织异常和BBB完整性变化敏感性不足，qT1对正常外观白质（NAWM）中的微结构异常更为敏感，因此本研究使用qT1是为了提高对隐匿性炎症相关改变的检出能力。结果显示，即使在这一更敏感的定量框架下，接种后仍未见超出正常变异范围的异常。作者同时指出，本研究时间点覆盖了第2剂接种后1–2周和2–3个月，虽然未设置第1剂后更早的扫描，因此无法绝对排除极短暂的早期信号波动，但考虑到疫苗相关脱髓鞘病变通常具有一定影像持续时间，且研究未见后续遗留改变，因此明显病理过程的可能性较低。论文还强调，现有证据显示SARS-CoV-2感染本身导致脱髓鞘病变的风险高于疫苗接种，因此从风险收益角度看，疫苗仍具有明确保护意义。

论文也对局限性进行了审慎说明，包括单中心、小样本设计限制了对极罕见事件的检出能力和外推性；采用二维FLAIR而非各向同性三维FLAIR，可能降低对极轻微病灶变化的敏感性；未进行体积学分析、体素水平分析及脑干评估；合成MP-RAGE依赖伪质子密度（PD）图谱近似，部分区域可能存在估计偏倚。不过，这些限制并未改变其主要发现，即在所采用的纵向定量MRI框架内，没有证据显示mRNA疫苗在健康成年人中诱发可检测的脑宏观或微观结构损害。

研究结论部分可译为：总之，现有数据不支持健康成年人在接种基于mRNA的SARS-CoV-2疫苗后出现短期脑微结构改变。无论是常规MRI序列，还是作为高级定量技术的qT1，均未显示包括BBB功能障碍征象在内的结构异常。qT1数值在时间上保持高度稳定。尽管本研究并非旨在检出极其罕见的并发症，但在这一高密度影像数据集中未发现MRI可检测到的改变，进一步补充了支持mRNA疫苗神经系统安全性的证据。