《Bone Research》：Novel therapeutic strategies for osteoarthritis: from mechanistic insights to precision medicine
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骨关节炎（OA）是一种 prevalent 的慢性退行性关节疾病，严重影响超过5亿患者的生活质量。OA 日益被认识到是一种累及整个关节的疾病，其特征为各种关节组织中复杂的生化和细胞变化。然而，传统方法如非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇往往难以阻止疾病进
骨关节炎（OA）是一种 prevalent 的慢性退行性关节疾病，严重影响超过5亿患者的生活质量。OA 日益被认识到是一种累及整个关节的疾病，其特征为各种关节组织中复杂的生化和细胞变化。然而，传统方法如非甾体抗炎药（NSAIDs）和皮质类固醇往往难以阻止疾病进展或恢复关节功能。因此，近期 OA 管理的创新聚焦于潜在的病理生理学机制，推动了再生疗法、靶向抗炎药物以及衰老细胞清除（senolytic）或衰老调控（senomorphic）策略的发展。相应地，本综述通过整合临床和临床前研究证据，回顾这些领域的当前进展，以阐明治疗局限性、尚未解决的机制和表型差距，以及推进 OA 疾病修饰治疗所需的新兴策略。研究进一步概述了通向精准、表型匹配干预的途径，这一整合是当前文献尚未系统总结的。
**骨关节炎疼痛：特征、结构变化与机制**
疼痛是 OA 的早期症状，常在放射学改变出现之前发生，并随疾病进展而恶化。OA 疼痛通过伤害感受通路、外周敏化、中枢敏化以及骨相关机制等多种相互关联的过程产生。关节结构富含伤害感受器，分布于关节囊、韧带、半月板、骨膜和软骨下骨等区域。OA 涉及滑膜炎症、韧带和半月板退化、软骨下骨重塑以及关节软骨进行性降解等病理变化。前列腺素（PG）E
2 和神经生长因子（NGF）等促炎物质的释放可敏化外周伤害感受纤维并增强向脊髓的疼痛信号传递。持续的传入伤害性输入可导致中枢敏化，涉及脊髓和大脑的变化，其中反复的疼痛输入增强了背角神经元中疼痛信号的传递。TNF-α、脑源性神经营养因子（BDNF）和多种白细胞介素等神经炎症物质从活化胶质细胞释放，促进中枢神经系统神经元的反应性增高。
**特定关节的骨关节炎**
本综述重点关注两种典型 OA 形式：膝骨关节炎（KOA）和指间关节骨关节炎（IPOA）。KOA 是最常见的负重关节 OA 形式，而 IPOA 是非负重关节的典型范例，表现出强烈的遗传易感性。KOA 的患病率自20世纪50年代以来增加了2.1倍，主要归因于预期寿命和体重的增加。肥胖和膝关节损伤是 KOA 的两个主要危险因素。肥胖通过异常机械负荷以外的机制影响关节，肥胖患者非负重手关节发生关节炎即提示了这一点。IPOA 的代谢组学研究显示能量代谢、氨基酸代谢、脂质代谢和氧化应激反应等关键代谢通路存在紊乱。三羧酸（TCA）循环中间产物的改变表明线粒体功能障碍和软骨细胞能量产生受损；氨基酸代谢紊乱，特别是涉及谷氨酰胺、精氨酸和脯氨酸的紊乱，提示蛋白质转换和胶原重塑失衡；脂质代谢异常，尤其是磷脂和鞘脂的改变，与炎症过程和软骨分解代谢相关。
**骨关节炎的当前临床策略和治疗试验**
近期研究强调了注册临床试验的格局，超过255项研究正在调查各种药物干预，包括潜在的骨关节炎疾病修饰药物（DMOADs）。DMOADs 旨在通过靶向潜在致病机制而非仅提供症状缓解来阻止或逆转 OA 的结构进展。
**抗炎和免疫调节剂**
这类物质通过调节免疫反应和减少炎症来管理 OA，抑制 TNF-α 和白细胞介素等促炎细胞因子，影响 NF-κB 和 JAK/STAT 等信号通路。
NSAIDs 通过抑制 COX 酶减少前列腺素合成，是 OA 的一线治疗策略。研究探索了多种优化递送系统：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒用于关节内吲哚美辛给药，pH 调整至3可显著提高包封效率（90%）；MMP13响应性微纳米水凝胶微球系统用于优化塞来昔布的释放，实现对高水平 MMP13 区域的靶向药物递送；白蛋白纳米颗粒（NPs）负载塞来昔布，平均直径72 nm，可有效穿透 OA 软骨并被原代人关节软骨细胞内化。
IL-1抑制剂通过阻断 IL-1R 与 IL-1α/IL-1β 的结合，干扰 NF-κB 和 MAPK 等下游信号通路激活。防风通痹胶囊（FSGTC）通过上调长链非编码 RNA PACER 发挥作用；阿米替林结合 TLR4 有效抑制 TLR4 和 IL-1 受体介导的信号通路；白桦脂醇通过抑制 MAPK 和 NF-κB 通路中的 MEK、ERK 等关键信号蛋白；番茄红素通过增加 Nrf2 及其下游靶点 HO-1 的表达，抑制 p65 核转位和 STAT3 磷酸化。
IL-6抑制剂与 IL-6R 结合阻止 IL-6 激活其受体复合物（包括信号转导蛋白 GP130），抑制 JAK 和 STAT3 等下游通路。研究表明 IL-6 通过 JAK2/STAT3 信号通路增加软骨细胞中炎症细胞因子和肥大标志物 Col10a1 和 Runx2 的产生。Tyrphostin AG490 有效抑制 JAK2 并阻断 STAT3 的下游激活；地塞米松脂质体（Dex-Lips）通过促进巨噬细胞向 M2 表型极化抑制 IL-6、TNF-α 和 IL-1β；温敏性聚合物地塞米松前药（ProGel-Dex）通过持续释放低水平地塞米松发挥抗炎和免疫调节作用。
DMARDs 靶向 TNF-α、IL-1 和 IL-6，影响 COX 和脂氧合酶（LOX）等炎症相关酶活性。甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶减少嘌呤和嘧啶供应，降低 TNF-α 和 IL-1 合成；羟氯喹通过抑制 TLRs 和调节免疫反应发挥作用，但 OA-TREAT 试验显示其在侵蚀性手 OA 中未显著改善疼痛或残疾结局；柳氮磺吡啶通过下调 PI3K-AKT-ERK1/2 信号通路和激活 P53 通路增强成纤维细胞样滑膜细胞（FLSs）的铁死亡。
TNF-α抑制剂通过阻断 TNF-α 减少 NF-κB 激活并降低 IL-1 和 IL-6 产生。英夫利昔单抗通过直接中和 TNF-α 减轻炎症；通过温敏性水凝胶关节内递送可下调 IL-1β、IL-6 和 IL-17；其还可调节组蛋白去乙酰化酶（HDACs），抑制 HDAC6 和 HDAC7 表达，同时增强 HDAC4 表达。
**针对骨退变的疗法**
**成骨生长因子**
骨形态发生蛋白（BMPs）是 TGF-β 超家族成员，通过 BMPR-IA、BMPR-IB 和 BMPR-II 受体发挥生物学效应。磷酸化的 Smad1、Smad5 和 Smad8 转位至细胞核调节 Runx2 和 Osterix 等成骨基因转录。BMPs 还通过下调 PPAR-γ 抑制脂肪生成，并通过促进 Wnt 靶基因表达和抑制硬化蛋白（sclerostin）增强骨形成。研究表明他汀类药物（特别是辛伐他汀）通过抑制甲羟戊酸合成减少 MMP3 和 MMP13 产生，并触发 BMPs 表达；BMPs 抑制髌股关节 OA 大鼠的软骨病变和软骨下骨微结构恶化。
TGF-β 与 BMPs 共享通过激活 Smad 信号通路调节基因表达的共同机制，但过量释放促进 OA 进展并导致滑膜纤维化和软骨下骨硬化。吡非尼酮（PFD）作为 TGF-β 抑制剂，通过下调 Smad2/3 磷酸化减少 I 型胶原、纤连蛋白和 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等促纤维化因子表达；SB431542（TGF-β1 受体抑制剂）减少 Col-1A、CTGF 和 α-SMA 产生；ALK4/5/7 激酶抑制剂 SB-505124 维持 TGF-β 诱导的 Smad2/3 信号（对软骨稳态至关重要）同时阻断有害的 Smad1/5/9 通路。
**抗骨吸收剂**
双膦酸盐类与羟基磷灰石结合以减少破骨细胞活性。伊班膦酸盐抑制 TLRs/MyD88/NF-κB 信号通路；唑来膦酸的双盲试验显示临床参数有所改善但未达到显著差异。
RANKL 抑制剂通过阻止 RANKL 与 RANK 结合阻断 TRAF6 募集及后续 NF-κB 和 MAPK 信号激活。地诺单抗有效抑制 RANKL 诱导的破骨细胞生成，减少 NFATc1 和 TRAP 表达，并减轻 ROS 诱导的软骨细胞凋亡；在侵蚀性手 OA 的随机试验中显示可改善放射学进展和减少结构损伤。
维生素D和钙补充剂通过上调抗氧化酶和下调 MMPs 发挥保护作用。研究表明维生素D缺乏与氧化应激标志物升高相关；维生素D 补充显著减轻膝痛并改善身体功能，降低 VAS 和 WOMAC 评分；无定形碳酸钙（ACC）通过增加关节环境中碳酸氢盐水平对抗酸性条件，稳定软骨下骨重塑。
**软骨修复和再生疗法**
**胰高血糖素样肽（GLP-1/GLP-1R 激动剂）**
GLP-1R 在软骨细胞、滑膜细胞和关节内免疫细胞表达。GLP-1 信号通过抑制 NF-κB 通路减少促炎细胞因子和 MMPs；通过上调 LC3-II 和 Beclin-1 促进自噬；通过激活 Nrf2/HO-1 抗氧化通路减轻氧化应激；通过 PGC-1α 介导的代谢重编程改善线粒体功能。GLP-1 激动剂显著减轻临床试验和动物研究中的膝痛。
**透明质酸**
自组装透明质酸-α-酮戊二酸（HA-αKG）纳米颗粒激活 PERK-ATF4 信号通路缓解软骨细胞内质网应激，αKG 上调 Col2a1 和 Acan 表达同时下调 MMPs；HA/氨甲环酸（TXA）复合物通过 TXA 作为纤溶酶原激活物抑制剂的作用减轻纤溶酶并减少 MMP 活性；金微粒以 HA 为载体，大于20 μm 的微粒通过溶解胞饮作用缓慢释放治疗性金离子。
**富血小板血浆**
PRP 通过释放 TGF-β、VEGF 和 PDGF 促进组织修复和再生。随机对照试验显示8 mL 超剂量 PRP（含56.5亿血小板）较4 mL 剂量显著改善患者报告结局。
**软骨保护剂**
氨基葡萄糖促进软骨基质合成，抑制 MMPs，调节炎症通路并增强 II 型胶原和蛋白聚糖相关基因表达。聚乙二醇稳定双层修饰阳离子脂质体作为新型药物递送系统实现 GS 的靶向递送。
硫酸软骨素-可溶性未变性 II 型胶原复合物（CS-SC II）具有更优的胃消化稳定性，通过抑制 NF-κB 和 AKT 信号通路增强脾脏调节性 T 细胞（Tregs）比例；硫酸软骨素寡糖（oligo-CS）通过抑制 NLRP3 炎症小体激活，调节肠道微生物群组成维持软骨完整性；糖胺聚糖-肽复合物（GP-C）纳米颗粒通过静电相互作用形成，抑制 p38 MAPK 通路活化。
**MMPs 抑制剂**
MMP13 活性上调导致过度软骨分解。BI-4394 有效阻断 MMP13 酶活性，保留软骨结构和完整性；米诺环素通过抑制 NF-κB 信号通路，抑制 Bax 和 caspase-3 等促凋亡因子，增加 Bcl-2 表达。然而，MMP 抑制剂向临床转化面临挑战：广谱 MMP 抑制剂因缺乏特异性产生严重脱靶副作用；MMP13 的功能冗余性使其抑制可被 MMP1 和 MMP8 补偿；翻译后修饰（PTMs）导致 MMP13 存在多种蛋白形式；临床前模型与人类 OA 病理生理存在差异；PF152（MMP13 抑制剂）显示严重肾毒性；缺乏患者分层导致临床试验失败。
**AMPK 激活剂**
5'-AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是细胞代谢和能量平衡的关键调节因子。OA 相关 AMPK 活性降低导致自噬和线粒体功能障碍。A-769662 可拯救 OA 软骨细胞中线粒体生物发生缺陷；人参皂苷 Rh1 和姜黄素通过促进 AMPK 介导的线粒体自噬对抗 OA；壳寡糖通过激活 AMPK 抑制原代兔和人滑膜细胞炎症；AICAR 和二甲双胍抑制骨源性分化并缓解疼痛。二甲双胍在随机对照试验中显著改善超重或肥胖 OA 患者的膝痛（SMD=0.43），为通过靶向 AMPK 治疗 OA 提供直接临床证据。相比之下，mTOR 抑制剂可能带来 unforeseen 代谢风险。
**衰老细胞清除剂和衰老调控剂**
衰老细胞清除剂选择性消除衰老细胞（SCs）以增强细胞功能。其通过抑制 Bcl-2 家族蛋白（如 Bcl-2 和 Bcl-xL）介导的抗凋亡通路诱导衰老细胞凋亡，减少衰老相关分泌表型（SASP）。MMP3 敏感肽修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒负载 navitoclax 优先在衰老细胞中释放，衰老细胞清除指数较游离 navitoclax 提高5倍；navitoclax 通过抑制抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白诱导衰老软骨细胞凋亡，减少 p16
INK4a 和 p21 等衰老标志物表达，促进 ECM 稳态恢复。
衰老调控剂调节衰老细胞行为以恢复其功能。其靶向 PI3K/AKT/NF-κB 和 YAP-1 通路，促进软骨合成代谢，刺激 Sox9、Col2a1 和 Acan 表达，同时抑制 MMPs 和 ADAMTSs 介导的分解代谢过程。雷帕霉素负载 PLGA 微粒通过抑制 mTOR 通路诱导自噬，增加 LC3B 水平并减少 p16
INK4a 表达；甲硫氨酸作为衰老调控剂有效缓解 OA 病情。
**结论与未来展望**
OA 日益被认识为涉及整个关节结构的复杂多因素疾病。目前尚无获批的 DMOAD 能够阻止或逆转 OA 进展。疾病的异质性使得"一刀切"方法难以奏效，基于遗传谱系和特定 OA 表型的个性化医学方法日益受到重视。
未来方向包括：利用计算机和 AI 辅助药物开发分析大数据集预测药物疗效；高通量药物筛选快速测试数千种化合物；组织工程、基因治疗和先进生物材料等创新治疗方法；基于遗传、分子和生活方式因素的个性化治疗。精准 OA 管理需要将患者特异性表型和生物标志物谱系整合到治疗决策中：炎症表型需进一步开发靶向抗细胞因子策略；代谢表型需结构化体重管理计划和纠正代谢紊乱的干预；机械表型需优化关节负荷分布和矫正对线异常的疗法；细胞衰老特征明显的患者需扩展衰老细胞清除和衰老调控策略。
将机制洞察转化为临床有意义疗法需解决：缺乏可靠预测治疗反应、按主导疾病通路分层患者并指导治疗选择的验证生物标志物；AI 辅助药物发现和患者分层需要能处理多模态临床、影像和分子数据集的标准化数据整合框架；未来临床试验需向适应性设计演进，考虑 OA 异质性并基于生物标志物定义亚组实时调整干预。跨学科合作对于推动创新和确保新兴疗法转化为 OA 患者的有意义获益至关重要。
