自然杀伤细胞介导的免疫监视通过增强癌干性和重新编程脂质代谢来调节肝癌的演变过程

《Nature Communications》：Natural killer cell-mediated immunosurveillance modulates liver cancer evolution through cancer stemness enhancement and lipid metabolism reprogramming

　　

摘要

肿瘤的进化使肝癌细胞获得了生存优势，并能够逃避治疗引起的细胞死亡。然而，自然杀伤（NK）细胞在肝癌进化中的作用仍不清楚。在这里，我们建立了免疫人源化的时空肝癌模型，并结合单细胞分析、空间转录组学以及CRISPR/Cas9筛选技术来研究这一过程。我们发现，早期NK细胞介导的免疫监视会促进肿瘤细胞状态的转变，并削弱随后的适应性免疫反应。从机制上讲，NK细胞会诱导脂质代谢的重编程（尤其是胆固醇的积累），并增强肿瘤干性，这两者都促进了肝癌的进化。此外，联合使用抗LAG-3治疗和激活肝脏X受体可以抑制肿瘤的进化，并提高晚期肝癌中免疫检查点阻断疗法的疗效和持久性。综上所述，我们的研究结果表明，NK细胞介导的早期免疫监视会促进肝癌的进化，并提示免疫代谢疗法可能是治疗晚期肝癌的一种潜在策略。