下丘脑中的POMC神经元通过肠道-大脑回路调节肠道对葡萄糖的吸收

《Nature Communications》：Hypothalamic POMC neurons regulate intestinal glucose absorption via a gut–brain circuit

　　

摘要

下丘脑中产生促黑素细胞皮质素原（POMC）的神经元对于维持能量平衡和葡萄糖稳态至关重要。我们发现，这些神经元中的cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）信号通路在餐后以及使用基于胰高血糖素样肽-1的减肥/抗糖尿病药物后会被激活。为了研究PKA信号通路在下丘脑POMC神经元中的代谢调节作用，我们通过敲除PKA的调节亚基Prkar1a，培育出了具有POMC特异性持续激活PKA的小鼠。由于垂体促肾上腺皮质激素细胞的PKA被激活，这些小鼠出现了肥胖和皮质醇水平升高的现象。尽管胰岛素抵抗增强，但这些小鼠的葡萄糖耐受性显著改善，这归因于肠道对葡萄糖的吸收减少以及粪便中葡萄糖排泄的增加。从机制上看，下丘脑POMC神经元中的PKA激活刺激了支配上消化道的迷走神经运动神经元，从而抑制了钠/葡萄糖共转运蛋白-1（SGLT1）介导的肠道葡萄糖吸收。我们的研究结果表明，POMC-PKA信号通路-迷走神经-肠道SGLT1轴可能是治疗胰岛素抵抗患者的潜在靶点。