HnRNP A1和A2B1通过调控Ezh2 mRNA的剪接过程，促进生发中心B细胞的免疫应答

《Nature Communications》：HnRNP A1 and A2B1 enforce Ezh2 mRNA splicing to promote germinal center B cell responses

　　

摘要

异质核糖核蛋白（hnRNP）是基因表达的关键调节因子，然而在B细胞中高度同源的hnRNP A1和A2B1的生理功能仍不清楚。在本研究中，我们条件性地删除了小鼠B细胞中的Hnrnpa1和Hnrnpa2b1，发现hnRNP A1和A2B1的缺失会损害T细胞依赖性免疫反应过程中的生发中心（GC）功能。hnRNP A1和A2B1的缺失会抑制生发中心B细胞的增殖和高亲和力抗体的产生。从机制上讲，hnRNP A1/A2B1能够结合Ezh2前mRNA中富含UAG的序列，促进Ezh2第14外显子的包含，从而维持EZH2的催化活性；当这些蛋白缺失时，Ezh2第14外显子的跳过会导致产生一种无催化活性的EZH2异构体（Ezh2Δ14），其抑制细胞周期抑制剂Cdkn1a的能力减弱。由此导致的CDKN1A积累会限制B细胞的增殖，而删除Cdkn1a可以在hnRNP A1和A2B1缺乏的B细胞中部分恢复生发中心的缺陷。我们的研究揭示了hnRNP A1/A2B1–EZH2–CDKN1A这一轴，它将RNA剪接与B细胞免疫的表观遗传调控联系在一起。