综述：2型糖尿病与代谢功能障碍中的AGE–RAGE–DIAPH1轴：从羰基应激到糖尿病性心肌与神经元损伤

《International Journal of Molecular Sciences》：The AGE–RAGE–DIAPH1 Axis in Type 2 Diabetes and Metabolic Dysfunction: From Carbonyl Stress to Diabetic Myocardial and Neuronal Injury

　　

羰基应激、慢性炎症及进行性组织损伤伴随2型糖尿病（T2DM）与肥胖发生发展，但连接这些病理过程与心脏、血管及神经元并发症的分子机制尚未完全阐明。本综述探讨AGE–RAGE–DIAPH1轴作为代谢功能障碍与糖尿病性心肌及神经元损伤之间的机制纽带，重点关注血管与心肌重构，以及其在自主神经元易损性方面的新兴意义。研究人员汇总了代谢疾病中晚期糖基化终末产物（AGEs）及其他RAGE配体形成与积累的最新证据，DIAPH1作为RAGE胞内效应分子的结构与信号转导作用，以及该通路激活在血管、神经和心脏组织中的细胞后果。在多种实验模型中，该信号轴促进氧化应激与炎症激活，导致内皮功能障碍与屏障破坏；随后的纤维化重构为代谢应激转化为持续性器官损伤提供了生物学上合理的路径。在心脏中，这些机制与冠状动脉微血管功能障碍、心肌细胞表型改变、钙处理异常及心肌纤维化密切相关。在自主神经系统，虽数据有限但逐步累积的证据提示RAGE激活可导致氧化损伤与线粒体功能障碍、神经元兴奋性异常及结构易损性，但DIAPH1直接参与自主神经元的证据仍缺失。研究人员同时评述了该通路相关的生物标志物候选，包括循环AGEs与可溶性RAGE亚型、皮肤AGE检测、心肌重构的影像学标志物及自主神经功能指标。最后，本文讨论了靶向AGE形成、配体积累、RAGE信号转导或与该轴相关的胞内蛋白相互作用的药理学及天然化合物。总体而言，现有证据支持AGE–RAGE–DIAPH1轴作为一个可信的机制概念及在T2DM中具有潜在转化价值的假说。然而，AGE–RAGE部分的证据强度显著高于DIAPH1特异性参与人类糖尿病性心肌疾病或心血管自主神经病变的证据。DIAPH1作为此类神经心脏并发症的生物标志物或治疗靶点的价值仍有待确立。

1. 1.
   Introduction
   肥胖与2型糖尿病（T2DM）的代谢功能障碍发生于慢性全身性炎症背景下。脂肪组织免疫浸润，尤其是巨噬细胞聚集，是炎症重构的特征之一，与胰岛素敏感性受损及进行性代谢功能障碍相关。因此，T2DM不仅是血糖控制障碍，更是一种胰岛素抵抗与炎症持续损伤易感组织的慢性疾病。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在此背景下处于中心地位，可整合多种代谢与炎症信号。RAGE最初被鉴定为AGEs的受体，亦可结合高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、S100及钙粒蛋白家族成员。RAGE激活促进氧化应激与炎症反应，参与血管功能障碍与组织重构，将代谢应激与跨器官的持续致病活动联系起来。其信号传递依赖于短胞质域与成蛋白同源区1（DIAPH1）的相互作用，而非内在激酶活性，借此将细胞表面事件与细胞内结构及下游通路变化耦合。这一机制因能够阻断RAGE–DIAPH1信号的小分子拮抗剂在实验模型中减轻糖尿病并发症而获得转化相关性。心脏与自主神经系统对慢性代谢应激高度敏感，当代临床共识认为糖尿病性心肌疾病是一种无法仅用心外膜冠脉疾病、瓣膜病或压力负荷过重解释的表型。心血管自主神经病变（CAN）是糖尿病的重要临床并发症，其诊断依赖心血管自主反射试验，包括深呼吸、站立和Valsalva动作的心率反应，立位血压反应及心率变异性测定。近期机制研究提示，RAGE轴可通过线粒体功能障碍与细胞内应激通路介导糖尿病自主神经元损伤。

1.1. Scope of the Review and Hierarchy of Evidence

本叙述性综述评估DIAPH1是否可将AGE–RAGE生物学延伸至糖尿病性心肌与神经元损伤。证据强度在该通路各层级间存在差异：AGE形成、RAGE配体积累及RAGE依赖性氧化与炎症信号已有大量实验与临床研究支持；相比之下，DIAPH1直接参与人类糖尿病性心肌疾病或CAN的直接证据仍然有限。因此，文中区分了DIAPH1特异性直接证据、未验证DIAPH1的RAGE中心证据及AGE或羰基应激相关证据。这种区分至关重要，因为DIAPH1应被视为潜在治疗靶点，而非已确证的临床标志物。

1.2. Literature Search Strategy

本文采用叙述性机制综述形式，检索PubMed、Scopus、Web of Science及Google Scholar数据库，辅以针对性检索指南、共识文件与原始资料，截止日期为2026年4月17日。检索词涵盖“晚期糖基化终末产物”“AGEs”“RAGE”“DIAPH1”“mDia1”“2型糖尿病”“代谢功能障碍”“糖尿病性心肌疾病”“糖尿病性心肌病”“心血管自主神经病变”“心率变异性”“自主神经元”“糖尿病神经病变”“神经元损伤”“神经退行性变”“微血管功能障碍”“纤维化”“RAGE拮抗剂”“RAGE–DIAPH1拮抗剂”“天然化合物”及“营养保健品”。优先纳入2021年后发表的机制、转化或临床相关研究，必要时补充解释AGE形成、RAGE生物学、DIAPH1结构及经典信号通路的基础研究。

1. 2.
   Formation of AGE Ligands and RAGE–DIAPH1 Signaling in Metabolic Dysfunction
   2.1. Dicarbonyl Generation and AGE Formation
   当活性羰基物种过量产生且无法被解毒时，会修饰细胞大分子并造成代谢损伤。在糖尿病中，甲基乙二醛（MGO）、乙二醛及3-脱氧葡糖酮是主要二羰基中间体，其与生物大分子的化学反应速率高于葡萄糖。MGO由糖酵解过程中甘油醛3-磷酸与二羟丙酮磷酸自发分解形成；持续高血糖通过扩大细胞内三碳磷酸池及相关糖酵解活性增加其生成。胰岛素抵抗与脂质过剩通过底物超载及碳水化合物与脂质的氧化性分解增强二羰基应激。新诊断T2DM患者血浆MGO升高，且在已确诊患者中可预测心血管事件与死亡率。

2.2. Ligand Accumulation and RAGE Activation in Metabolic Dysfunction

AGEs由早期糖基化产物成熟为稳定的加合物与交联结构，如MGO衍生的氢咪唑啉酮1、Nε-羧甲基赖氨酸（CML）及葡萄糖交联蛋白在体内广泛存在。由于反应性二羰基的化学活性高于葡萄糖，它们在AGE形成中起主导作用。低更新率的细胞外基质蛋白随年龄累积此类改变，糖尿病患者的皮肤胶原蛋白显示非酶糖基化增加与溶解度下降。即使严格控制血糖可减少糖氧化与交联，仍无法完全阻止其发生。AGE修饰的细胞外基质可在体外抑制神经突延伸。除AGEs外，HMGB1在T2DM中升高，高糖可诱导系膜细胞表达HMGB1，并促进肥胖状态下的脂肪组织炎症。S100家族成员在代谢疾病中也增加，如钙保护素在肥胖人群中升高，且与内脏脂肪、胰岛素抵抗及炎症相关。含CML的蛋白通过NF-κB及细胞外信号调节激酶信号通路激活RAGE，诱导内皮细胞黏附分子表达及氧化应激，并在单核吞噬细胞中维持NF-κB活化及超氧生成。在感觉神经元中，RAGE激活触发氧化应激，并增强TRPV1电流；自主神经元在高糖环境下亦出现RAGE相关的线粒体异常。在糖尿病心脏中，内皮与免疫细胞上调RAGE，AGEs改变心肌细胞表型，并驱动心脏成纤维细胞迁移及炎症反应。

2.3. DIAPH1 as an Intracellular Effector of RAGE Signaling Relevant to Neurocardiac Injury

RAGE信号需要胞内效应分子将其短胞质尾与下游反应连接。DIAPH1（mDia1）是一种成蛋白同源区相关蛋白，含有Rho GTP酶结合区、富含脯氨酸的formin同源区1及C端自抑制模块。静息状态下DIAPH1处于自抑制状态，激活信号解除抑制后发挥作用。其通过调控肌动蛋白组装、微管稳定及膜运输，将受体激活转化为细胞结构与行为改变。在免疫细胞中，DIAPH1参与极性建立、黏附、迁移及免疫突触功能，并通过影响Golgi结构与Rab6阳性运输载体参与膜运输。化学与生物物理研究证实，RAGE胞质域与DIAPH1的相互作用是配体刺激信号转导所必需的，且可被小分子竞争性抑制。选择性RAGE–DIAPH1小分子拮抗剂可在人巨噬细胞中抑制DIAPH1激活及炎症反应。在血管平滑肌细胞及体内模型中，mDia1促进血管重构，连接氧化与信号通路。在心脏缺血再灌注模型中，DIAPH1表达升高，基因敲除可减少梗死面积并改善收缩功能，同时调节肌动蛋白聚合、血清反应因子及钙转运蛋白表达。近期研究显示，DIAPH1可与Mitofusin-2相互作用，缩短线粒体与肌浆网或内质网的距离，调控线粒体周转、线粒体自噬及氧化应激。

2.4. Cellular Effects of AGE–RAGE Signaling and Signal Propagation Mediated by DIAPH1

AGE激活RAGE通过NADPH氧化酶诱导氧化损伤，抑制此酶可减少体内损伤。AGEs降低一氧化氮（NO）生物利用度，损害实验性糖尿病的内皮依赖性舒张。AGEs还具有促炎与促血栓作用，通过NF-κB上调组织因子及黏附分子，增加单核细胞黏附与活性氧（ROS）生成，并抑制内皮祖细胞增殖与存活。屏障破坏是AGE信号的常见后果，通过RhoA/ROCK通路增加内皮通透性，促进细胞间隙形成与肌动蛋白重组，VE-钙黏蛋白内化亦参与其中，且mDia1是这一过程的关键胞内介质。在外周神经系统，AGEs引起基底膜肥厚与血-神经屏障功能障碍，与周细胞的VEGF及转化生长因子β（TGF-β）自分泌信号增强相关。AGE信号还促进多组织纤维化，通过Smad3途径直接激活结缔组织生长因子与胶原合成，在心脏中通过调节K_Ca3.1通道刺激成纤维细胞生长与胶原合成，且RAGE缺失可减少内皮-间质转化相关的心肌纤维化。

1. 3.
   Neurocardiac Manifestations and Biomarkers of AGE–RAGE–DIAPH1 Signaling in T2DM
   3.1. Myocardial, Microvascular, and Autonomic Consequences in T2DM
   T2DM心脏受累表现为糖尿病性心肌疾病，独立于缺血性心脏病、瓣膜病或慢性压力负荷过重。早期疾病常包括左心室舒张功能障碍伴射血分数保留，以及应变成像检测到的亚临床收缩功能受损。心肌细胞外容积增加及应激心肌血流减少与舒张功能恶化独立相关，冠状动脉血流储备降低与左心室充盈压升高相关，血糖控制不佳者冠状动脉微血管功能障碍发生率更高。AGEs通过RAGE信号诱导心肌细胞自噬，降低钙瞬变并增加ROS与NO生成，慢性糖尿病增加肌浆网Ca²⁺ATP酶的AGE加合物形成，为钙重摄取异常提供结构基础。AGE暴露还通过PKCδ与JNK通路诱导线粒体功能障碍与凋亡，肌丝糖基化限制原肌球蛋白运动从而削弱收缩力。自主神经功能障碍与心率变异性降低及心血管反射异常相关，并与亚临床心肌功能障碍及左心室舒张功能受损独立相关。皮肤活检显示糖尿病神经病患者血管RAGE染色增强及mRNA水平升高。高糖增加交感神经元RAGE表达及氧化应激，AGEs、S100蛋白及HMGB1可再现ROS生成与烟碱型乙酰胆碱受体失活，抗RAGE抗体与受体基因缺失可预防这些效应。链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠颈上神经节神经元线粒体肿胀、嵴断裂，RAGE缺失可减轻这些变化，且RAGE定位于线粒体富集组分，提示其直接参与自主神经元线粒体损伤。

3.2. Biomarkers Related to AGE–RAGE–DIAPH1 Signaling in T2DM

相关生物标志物分为三类：轴近端标志物（循环AGEs、特定AGE加合物、可溶性RAGE亚型、AGEs/cRAGE比值及皮肤AGE测量）；下游结果标志物（IL-6、CRP、NT-proBNP、hs-cTnT）；组织与功能指标（心肌细胞外容积、native T1 mapping、心率变异性、心血管反射试验、冠状动脉血流储备、舒张功能及应变成像）。循环AGEs与可溶性RAGE亚型是最具潜力的候选标志物，其高水平尤其AGEs/cRAGE比值升高与全因死亡率及心血管并发症相关。IL-6及其动态变化与心血管及肾脏结局相关，基线及系列CRP测量可改善高风险T2DM患者心血管事件与死亡率预测。NT-proBNP在预测心力衰竭方面增量价值最高，hs-cTnT在无临床心血管疾病T2DM患者中亦有预后价值。心血管磁共振检测到无症状T2DM患者native T1与细胞外容积增加，提示早期细胞外扩张与弥漫性纤维化。心率变异性反映自主神经失衡，但受多种因素影响，需结合心血管自主反射试验综合解读。无创皮肤AGE测量与远端感觉运动多发性神经病及CAN相关，并可预测新发心血管疾病与死亡率。

1. 4.
   Pharmacological Modulation of the AGE–RAGE–DIAPH1 Axis
   针对该轴的药理学策略包括抑制AGE形成、增强二羰基解毒、中和配体、阻断RAGE及抑制RAGE–DIAPH1胞内信号。RAGE缺乏激酶活性，依赖胞质结合伙伴传递信号，阻断RAGE–DIAPH1相互作用可减少小鼠糖尿病并发症。临床试验中，AGE形成抑制剂匹马吉定未显著改善1型糖尿病肾病主要终点，但延缓肾小球滤过率下降并减少蛋白尿；吡哆胺在糖尿病肾病中可降低肌酐上升幅度，但在T2DM肾病试验中未延缓肾功能丧失，且在腹型肥胖人群中未改善胰岛素敏感性与血管功能。苯磷硫胺可减少餐后内皮功能障碍与氧化应激，但长期治疗未改善神经病变指标。AGE适配体、RAGE适配体及可溶性RAGE诱饵策略在实验性糖尿病肾病与视网膜病变中显示保护作用，低分子量肝素可直接结合RAGE并减轻糖尿病小鼠白蛋白尿与肾损伤。RAGE阻断抗体可改善糖尿病小鼠伤口愈合，RAGE小分子拮抗剂可减轻糖尿病神经病变与膀胱功能障碍。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可减少肾脏RAGE表达并改善巨噬细胞极化。选择性RAGE–DIAPH1小分子拮抗剂可抑制人巨噬细胞炎症反应并加速糖尿病伤口愈合。脑靶向RAGE阻断肽可减轻糖尿病小鼠认知缺陷与神经炎症。THBru通过抑制RAGE依赖性炎症改善db/db小鼠心脏收缩与舒张功能并减少重构。目前多数药理学证据来自肾脏、血管、视网膜及伤口愈合模型，其在糖尿病性心肌疾病与CAN中的疗效仍需进一步验证。
2. 5.
   Natural Compounds and Nutraceuticals Targeting AGE–RAGE and Associated Pathways
   天然化合物与营养保健品主要通过羰基捕获、抑制AGE形成、降低RAGE表达、调节可溶性RAGE释放、抑制NF-κB炎症信号、激活抗氧化通路及减少纤维化发挥间接调节作用，尚无直接靶向DIAPH1的证据。石榴多酚、绿原酸、陈蒜提取物、黑孜然噻吩醌、路易波士茶成分、绿茶EGCG等均显示体外抗糖化活性。白藜芦醇可降低糖尿病大鼠肝脏RAGE表达与氧化应激，在糖尿病肾病临床试验中减少蛋白尿。橙皮苷与榭皮素可改善胰岛素抵抗、降低血压血脂并抑制心肌肥厚与纤维化。姜黄素、生姜倍半萜类成分可减轻糖尿病视网膜损伤与炎症。山楂叶黄酮降低心肌氧化应激与炎症信号。黄连素与小檗碱通过调节AGE–RAGE通路发挥肾脏保护作用。肉桂醛减少肾脏AGEs与RAGE积累。萝卜硫素可抑制AGE诱导的内皮炎症与心脏纤维化，并改善db/db小鼠心肌脂质代谢异常。真菌提取物如Lactarius deterrimus与Castanea sativa可减少蛋白糖化与肝肾损伤，但部分成分的AGE–RAGE–DIAPH1关联证据较弱。由于提取工艺、剂量与研究设计差异较大，且纯化化合物口服生物利用度有限，多数临床试验周期较短，尚无法确认其对降低AGE水平或提供持续器官保护的长期效果。
3. 6.
   Translational Gaps and Future Directions
   主要转化差距在于生物学连贯的信号概念与临床验证的疾病机制之间的差异。AGE形成、RAGE配体积累及RAGE依赖性信号在人类糖尿病相关血管与组织损伤中证据充分，但DIAPH1在人类糖尿病心脏与神经疾病中的作用尚未得到充分验证。未来需明确DIAPH1生物学及其与RAGE的相互作用是否在人类糖尿病心脏与自主神经系统中发生改变，并关注细胞类型特异性。应采用人类组织研究、单细胞技术、空间转录组学与蛋白质组学确定DIAPH1在特定细胞群体中的活性变化。此外，目前尚无量化DIAPH1活性的生物标志物，RAGE–DIAPH1拮抗剂的证据仍以临床前为主，需进一步研究其是否能改善T2DM的神经心脏结局。
4. 7.
   Conclusions
   AGE–RAGE–DIAPH1轴为理解羰基应激与炎症信号如何参与糖尿病性心肌与神经元损伤提供了连贯的机制概念。RAGE胞质域与DIAPH1的相互作用促进氧化应激与免疫反应，并引发细胞骨架重构与纤维化。然而，这一概念尚未转化为已验证的临床靶点。AGE–RAGE部分的证据远强于DIAPH1特异性参与人类糖尿病性心肌或神经元疾病的证据。DIAPH1应被视为潜在的胞内信号放大器与转化研究假说，未来需验证其在人类疾病相关组织中的改变，并评估RAGE–DIAPH1抑制对T2DM心肌、血管及神经元结局的影响。