综述：阿尔茨海默病中的免疫-趋化因子轴：适应性免疫系统在神经炎症与疾病进展中的作用

《Biomolecules》：The Immune-Chemokine Axis in Alzheimer’s Disease: Roles of Adaptive Immune System in Neuroinflammation and Disease Progression

　　

阿尔茨海默病（AD)是一种多因素神经退行性疾病，其特征为脑内淀粉样蛋白-β(Aβ)和tau蛋白的积聚，从而触发强烈的先天免疫反应。越来越多的证据表明，神经炎症通过细胞因子和趋化因子的释放过度激活小胶质细胞，进而促进AD的进展。一般而言，趋化因子可破坏神经元通讯并增加血脑屏障通透性。外周免疫细胞在趋化因子梯度作用下被募集至脑内。这些过程将外周免疫反应与AD小鼠及AD患者中枢神经系统实质、软脑膜和脑脊液中大量T细胞浸润联系起来。这一发现强调了适应性免疫系统，特别是T细胞和B细胞，在AD神经病理学中的相关性。T细胞通过趋化因子信号传导影响脑内淀粉样蛋白的清除。然而，趋化因子在AD中既可促进也可抑制疾病进展，发挥着关键作用。外周T细胞和B细胞浸润脑实质可能加剧神经元损失，但也可能发挥神经保护作用。尽管AD患者死后脑组织中存在CD4⁺和CD8⁺ T细胞，但关于其在AD脑中的保护作用或有害作用仍存在争议。理解趋化因子在调控先天性和适应性免疫反应中通过调节神经元-胶质细胞相互作用（涉及星形胶质细胞和小胶质细胞）的复杂作用，可能为AD提供新的治疗方法。靶向趋化因子信号传导或使用能够阻止免疫细胞募集的药物可能是治疗AD神经病理学有前景的策略。防止T细胞在脑内过度激活的治疗可能导致抗AD的保护性策略。事实上，调节性T细胞(Tregs)可以延迟认知症状的出现，因为它们抑制炎症并减缓脑内Aβ斑块和p-Tau的积累。补充策略，如光生物调制、纳米颗粒和基于T细胞的方法，可以减轻患者的AD进展。

**1. 引言**

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，其特征为β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和过度磷酸化p-Tau在脑内的积聚、炎症、小胶质细胞过度激活（脑内固有免疫细胞）、星形胶质细胞增生以及认知功能下降。趋化因子是诱导免疫细胞募集至脑实质的炎症介质，它们作为调节适应性免疫和免疫反应的调节因子发挥作用，由星形胶质细胞和小胶质细胞表达。这些趋化因子在脑内由多种细胞类型表达，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和血管细胞。一般而言，外周免疫细胞高度 mobilization 入脑、代谢改变和线粒体功能障碍以及血脑屏障(BBB)完整性破坏共同导致AD神经病理学改变。同时，ApoE4触发脑内炎症，最终导致AD患者脑内小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活以及T细胞活化。

趋化因子通常具有神经保护作用，但也在AD啮齿动物模型中促进神经退行性变。在受控的炎症条件下，小胶质细胞可促进神经保护。然而，趋化因子触发的外周免疫细胞（如中性粒细胞、Treg调节细胞、T和B细胞及自然杀伤细胞(NK)）的募集加剧了Aβ和tau沉积，并最终在AD模型中诱导认知功能障碍。CD4⁺和CD8⁺ T细胞浸润脑内可过度激活小胶质细胞，但也可诱导神经保护效应。

从治疗角度来看，使用趋化因子拮抗剂、促进Treg诱导反应的免疫调节药物，或补充方法如光生物调制(PBM)等，是治疗AD患者的有前景策略。本综述总结了先天性免疫系统（主要包括小胶质细胞和浸润单核细胞）和适应性免疫系统（包括T和B细胞）在AD病理学中的作用，特别关注趋化因子。研究人员还指出了该领域在增强AD患者淀粉样蛋白-β斑块清除药物方面的重大空白。另一个未解决的问题是AD临床试验中缺乏涉及趋化因子拮抗剂的标准化方案。此外，一些AD患者的临床研究未评估年龄、感染和合并症等混杂因素的影响。另外，抗原特异性CD4⁺ T细胞纳米递送疗法在AD患者中的长期不良反应仍有待阐明。最后，PBM治疗作为补充疗法在AD患者中的应用需要更多临床证据。

**2. AD中的先天免疫作用**

Aβ₄₀和Aβ₄₂亚型通过趋化因子触发趋化吸引反应。作为脑内固有免疫细胞，小胶质细胞释放趋化吸引因子（如CCL2、CXCL8和CXCL10），将外周免疫细胞募集至脑内斑块部位。这些趋化因子促进小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。然而，当这些小胶质细胞在AD模型脑内耗竭或过度刺激时，会触发导致慢性炎症的细胞因子风暴。在转基因AD模型中，大量高度分支化的小胶质细胞围绕淀粉样斑块积聚。Aβ斑块释放趋化因子如CCL2（单核细胞趋化蛋白-1，MCP-1）和CXCL8（IL-8），从而传播局部炎症。因此，慢性炎症随时间推移损害围绕Aβ斑块的小胶质细胞的吞噬能力。

有矛盾的发现表明，神经元释放的可溶性fractalkine是一种趋化因子，在CX3CR1依赖方式下发挥防止小胶质细胞过度激活的作用，因为精确的可溶性fractalkine维持正确的神经元-小胶质细胞相互作用。然而，神经元fractalkine水平低或小胶质细胞中CX3CR1信号改变会损害神经元-小胶质细胞通讯并导致AD模型中的神经退行性变。这些趋化因子作为小胶质细胞的"归巢"信号，通过AD脑内多种信号通路作为病理改变的抑制因子或诱导因子发挥作用。因此，某些趋化因子配体（如fractalkine）可通过CX3CR1受体调节小胶质细胞的趋化作用，这些受体感知梯度并驱动向脑内淀粉样蛋白-β斑块的迁移。

一项近期研究构建了在CD11b启动子控制下表达胸苷激酶的APP/PS1转基因AD小鼠以选择性靶向小胶质细胞。令人惊讶的是，这些小鼠中95%小胶质细胞的消融并未改变淀粉样病理。这表明小胶质细胞不是Aβ清除的主要驱动因素，其他因素可能足以清除斑块。

相反，炎症介质向脑内的募集由趋化因子、细胞粘附分子（如选择素、VCAM-1和ICAM-1）以及整合素（如LFA-1、VLA-4和α4β1）介导。趋化因子调节BBB完整性，这在AD患者中常常受损。CCL2和CCL5水平升高可削弱BBB紧密连接，使T细胞和单核细胞等外周免疫细胞能够浸润脑实质，加剧局部神经炎症并增加神经元损失。趋化因子配体与内皮细胞的结合触发信号通路并导致紧密连接蛋白的重组。因此，BBB完整性依赖于通过zonula occludens-1(ZO-1)、claudins和occludins之间相互作用密封内皮细胞间隙的紧密连接(TJs)。结果，细胞之间的"拉链样"密封松动，允许小分子到达脑实质。此外，趋化因子诱导基质金属蛋白酶(MMPs 2和9)并通过激活星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞促进BBB破坏。因此，MMPs降解基底膜和细胞外基质，而趋化因子刺激内皮表面粘附分子（即ICAM-1和VCAM-1）的表达，这些分子作为白细胞的锚定点。

**2.1 AD中的先天免疫细胞类型（单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞）的作用**

AD模型中适应性免疫系统的作用尚不完全清楚。然而，多项证据表明血管周巨噬细胞(PVMs)可能 contribute to 脑内Aβ沉积的清除。支持这一假设的是，PVMs可在脑淀粉样蛋白血管病模型中从脑血管清除Aβ斑块。然而，另一项研究反对外周免疫细胞对淀粉样斑块吞噬的显著贡献。小胶质细胞和浸润巨噬细胞共享许多表面标志物，但PVMs维持血管完整性并减少脑淀粉样血管病。因此，靶向PVM活化可能是清除血管淀粉样蛋白的潜在治疗策略。

在骨髓嵌合小鼠研究中，血源性单核细胞被保留而小胶质细胞被消融。然而，用小胶质细胞替代外周来源细胞并未改变淀粉样蛋白的清除。此外，在联体共生小鼠模型中骨髓来源细胞的募集几乎不存在。因此，旨在调节单核细胞/血管周巨噬细胞募集的潜在治疗策略可能增加AD模型中老年斑的清除。

**2.1.1 AD中的单核细胞浸润与趋化因子**

单核细胞浸润在AD中的保护或有害作用仍存在争议。死后研究证实CD14⁺ CD16⁺单核细胞来源的巨噬细胞在受脑Aβ血管病影响的部位附近积聚。在AD早期，巨噬细胞通过TREM2/CD36依赖性吞噬可溶性Aβ物种发挥神经保护作用。然而，Aβ未被有效降解。例如，由巨噬细胞/单核细胞及其他细胞类型释放的CXCR2/CXCL8趋化因子轴可在损伤脑内激活小胶质细胞。在此背景下，巨噬细胞采用疾病相关代谢特征(DAMP)，其特征为AD患者中受损的线粒体自噬。

外周单核细胞低吞噬活性与Aβ和p-Tau蛋白积累之间的负相关关系表明，单核细胞和小胶质细胞在AD模型中发挥清除淀粉样蛋白-β的作用。事实上，循环单核细胞计数可作为诊断AD的生物标志物。例如，CCL2（又称MCP-1或单核细胞趋化蛋白-1）、CXCL8（IL-8）、CXCL10（IP-10）和CCL5（又称RANTES或调节激活正常T细胞表达和分泌）是增强外周免疫细胞募集的趋化因子。在一项近期研究中，研究人员比较了AD患者（n=127）与100名年龄和性别匹配的对照者（无神经退行性变）之间的tau水平。他们的发现证实，降低的血液单核细胞计数与CSF和血浆tau水平相关。因此，外周单核细胞可增强Aβ清除，且脑内浸润单核细胞可能比常驻小胶质细胞具有更大的清除淀粉样斑块能力。然而，在其他研究中，巨噬细胞被证明可增加小胶质细胞活化并加剧神经炎症。

一项人类皮质类器官研究证实，白细胞介素-1β(IL-1β)调节神经元与星形胶质细胞之间的相互作用。此外，CCL3趋化因子被发现可增加单核细胞向实质的浸润。

**2.1.2 AD中的中性粒细胞诱导迁移**

转基因AD模型脑内的Aβ沉积诱导中性粒细胞活化。NLRP3和IL1β等促炎基因的表达似乎是3xTg AD小鼠中性粒细胞 mobilization 和认知功能下降所必需的。此外，年轻AD小鼠的中性粒细胞在体外表现出受损的Aβ吞噬作用和升高的细胞因子产生。相反，当AD模型中向脑内迁移的中性粒细胞被阻断时，显示出神经保护作用。在此背景下，脂质运载蛋白2（又称中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白或NGAL）是一种25 kDa的分泌糖蛋白，调节先天性免疫系统并通过募集中性粒细胞在AD中诱导神经炎症。LCN2受体在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，并 contribute to 迁移、分化和细胞死亡。因此，脂质运载蛋白2代表一种潜在的治疗靶点，其水平在AD患者的血浆和死后脑组织中升高。

**2.1.3 树突状细胞与AD**

人淀粉样蛋白-β的寡聚形式抑制抗原呈递并促进促炎人髓系树突状细胞的分化。它们在人类来源的树突状细胞(DCs)中作为免疫调节剂发挥作用。CCL3（又称MIP-1α）是一种强效趋化因子，激活先天性和适应性免疫反应，促进树突状细胞向淋巴结的募集并诱导T细胞反应。多种细胞类型包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生CCL3。此外，CCL19和CCL21配体与控制树突状细胞 mobilization 并调节na?ve T细胞和成熟DCs向淋巴组织归巢的CCR7受体结合。另外，单核细胞和DCs释放CCL18，在炎症条件下吸引T细胞。