综述：线粒体动力学与SLC25转运蛋白在神经退行性疾病中的作用：从机制到治疗机遇

《Biomolecules》：Mitochondrial Dynamics and SLC25 Transporters in Neurodegeneration: From Mechanisms to Therapeutic Opportunities

　　

神经退行性疾病日益被认为是细胞稳态紊乱所致的疾病，其中线粒体功能障碍在疾病进展中发挥着核心且早期的关键作用。本综述探讨了线粒体功能与神经元健康之间的复杂关系，重点强调溶质载体家族25（SLC25）转运蛋白在维持线粒体稳态中的关键作用。研究人员全面概述了中枢神经系统中的线粒体生物学，涵盖能量代谢、钙（Ca²⁺）信号传导、氧化还原调节、细胞器相互作用以及线粒体动力学。研究人员深入分析了SLC25转运蛋白家族，阐述其转运机制、底物特性以及在脑代谢和神经保护中的作用。一方面，SLC25转运蛋白与另一方面参与调控线粒体形态和钙信号传导的蛋白质，是影响彼此的同一枚硬币的两面。随后的批判性分析考察了线粒体功能障碍如何在一系列神经退行性疾病中导致线粒体异常，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及罕见线粒体脑病。最后，研究人员评估了针对线粒体通路和SLC25功能的新兴治疗策略，包括代谢调节、基因治疗、抗氧化剂以及药理学制剂。本综述强调线粒体和SLC25转运蛋白作为神经退行性疾病疾病修饰干预的有前景靶点，并提出了关于线粒体衰竭与神经元死亡之间因果关系的若干关键问题。

**1. 引言**

神经退行性疾病（NDs）是一组广泛且异质性的疾病，以神经系统特定区域内神经元结构和/或功能的进行性丧失为特征，最终导致细胞死亡。神经退行性变的进行性本质导致认知能力下降、运动障碍以及患者自主性和生活质量的显著丧失。受全球人口老龄化趋势驱动，NDs患病率持续上升，对医疗基础设施和社会经济体系构成重大挑战。NDs包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等常见疾病，以及亨廷顿病（HD）和罕见线粒体脑病等较不常见的疾病。尽管这些疾病在患病率、临床表现和受累脑区方面存在差异，但它们共享包括神经炎症、蛋白质错误折叠、氧化应激和线粒体功能障碍在内的共同病理特征。

线粒体参与广泛的代谢和信号传导过程，在细胞生物能量学中居于核心地位。三羧酸（TCA）循环、脂肪酸（FA）β-氧化和氨基酸转氨基等数个关键通路几乎完全在线粒体基质内进行。除代谢功能外，线粒体对细胞内钙（Ca²⁺）缓冲至关重要，从而确保支撑细胞兴奋性和通讯的Ca²⁺信号传导。线粒体还通过调控细胞色素c及其他促凋亡因子的释放来充当凋亡的守门人，有效将细胞能量状态与程序性细胞死亡相联系。此外，线粒体与其他细胞器（特别是内质网（ER）、过氧化物酶体和溶酶体）维持密切的相互交流，协调脂质代谢、Ca²⁺交换、自噬和应激反应等过程。重要的是，线粒体功能受多种线粒体质量控制机制（mQCM）调控，这些机制精细调节其适应性。所有这些特征均凸显线粒体是动态信号枢纽，而非单纯的能量生产者。

神经元因其有丝分裂后特性、极化形态和广泛的突触网络所带来的异常高能量需求而独具脆弱性。为维持兴奋性和可塑性，线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，支持离子泵送、神经递质释放和轴突功能。除能量代谢外，神经元线粒体在突触活动期间缓冲Ca²⁺瞬变，并调控内在凋亡通路。即使这些过程的轻微损伤也可能损害神经传递、增加氧化应激并使神经元易于退化。其他脑细胞群体（即星形胶质细胞、少突胶质细胞）同样依赖完整的线粒体功能，尽管其贡献方式与神经元不同。

精细调控的线粒体功能 heavily依赖于线粒体内膜（IMM）的选择性通透性，这种通透性主要但非排他性地由称为溶质载体家族25（SLC25）的大型膜转运蛋白家族介导。在人类中，该家族包含53种蛋白质，其中多种已被功能鉴定为核苷酸、辅因子、羧酸盐、氨基酸和无机离子的转运蛋白。鉴于SLC25家族蛋白质数量众多、参与代谢和信号通路范围广泛，以及线粒体在细胞生理学中的核心地位，这些转运蛋白的功能障碍与NDs相关并不令人意外。特别是，参与ATP/ADP交换的腺嘌呤核苷酸转运蛋白（ANTs）、铁稳态调控的mitoferrins以及线粒体载体同源蛋白（MTCH）1和2，已在AD、PD、ALS和HD中被持续牵涉其中。本综述全面评估了NDs中的线粒体功能障碍，特别关注SLC25家族成员的贡献及其与mQCM的可能关系。研究人员首先概述了SLC25家族的结构和机制特征，并多处以细胞代谢为参照；随后阐述线粒体生理学在脑中的重要性。继而，研究人员审视了将SLC25和mQCM与神经退行性表型相联系的遗传学和病理学证据。最后，研究人员探索了针对SLC25和mQCM介导通路的新兴治疗策略，及其在保存线粒体功能和减轻神经退行性变方面的潜力。相比之下，与线粒体DNA突变相关的NDs文献在此有限讨论，因为相关疾病及其治疗干预已在其他文献中被广泛综述。

**2. SLC25载体家族**

2.1 SLC25家族及其转运机制概述

SLC25，也称为线粒体载体家族（MCF），是IMM中最大且功能最多样化的代谢物转运蛋白群体。值得注意的是，IMM的高度选择性通透性并非仅由SLC25载体介导；其他具有不同结构和功能特性的转运家族也参与其中。

SLC25成员共享相同特征的三联结构，由三个串联重复的、各约100个氨基酸的同源结构域组成。在每个重复序列中，通常存在一致的序列基序P-X-[D/E]-X-X-[K/R]-X-[R/K]（20-30个残基）[D/E]-G-X-X-X-X-[W/Y/F]-[K/R]-G，尽管并非总是完全保守。每个结构域包括一个奇数编号的跨膜α-螺旋，随后是包含一个平行于膜平面取向的短基质α-螺旋的环，以及一个偶数编号的跨膜α-螺旋。这三个结构域排列形成由六个跨膜α-螺旋组成的桶状结构，表现出三重假对称性。

SLC25载体的底物结合位点位于中央腔室的中点，并交替面向膜间隙或基质，这与交替访问机制一致。结合位点包含偶数编号螺旋上的三个接触点（CPs）：CP II定义底物类别（如酮酸与氨基酸），CP I细化类别内的特异性，CP III为保守正电荷。在载体两端，盐桥网络充当分子门控，在细胞质开放状态（c-状态）和基质开放状态（m-状态）之间切换。它们主要作为结构相关底物的严格反向交换转运蛋白（反向转运体），尽管有些发挥单向转运蛋白（单向转运体）功能或介导底物协同转运（同向转运）。

2.2 关键转运底物

人类SLC25家族包含53个成员，转运广泛的代谢物，包括核苷酸、氨基酸、FA、辅因子和无机离子。ADP/ATP载体（ANT1-4；分别为SLC25A4、SLC25A5、SLC25A6、SLC25A31）通过交换线粒体ATP与胞质ADP维持细胞能量稳态。ATP-Mg/Pi载体（APC1-4；分别为SLC25A24、SLC25A23、SLC25A25、SLC25A41）介导电中性的磷酸盐-腺嘌呤核苷酸镁交换。AGC1/2（SLC25A12、SLC25A13）催化苹果酸-天冬氨酸穿梭（MAS）中的Ca²⁺调控的天冬氨酸-谷氨酸交换，而GC1/2（SLC25A22、SLC25A18）介导谷氨酸与质子共转运。GLYC（SLC25A38）为血红素生物合成提供甘氨酸，ORNT1/2（SLC25A15、SLC25A2）在尿素循环中交换鸟氨酸和瓜氨酸。SLC25A29在人脑中高表达，尤其在额叶皮层、小脑、海马和下丘脑，主要将精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸导入线粒体以支持细胞代谢和蛋白质合成。

多种载体导入线粒体代谢所需的维生素和辅因子，如硫胺素焦磷酸载体（TPC；SLC25A19）、黄素/叶酸载体（SLC25A32）和辅酶A转运蛋白（SLC25A42）。无机离子转运由mitoferrins（SLC25A37、SLC25A28）介导，它们为血红素和Fe-S簇合成递送铁；磷酸盐载体PiC（SLC25A3）为ATP生成提供磷酸盐。肉碱/酰基肉碱载体CAC（SLC25A20）通过酰基肉碱与肉碱交换对FA β-氧化至关重要。其他代谢物流通由二羧酸载体DIC（SLC25A10）、α-酮戊二酸载体OGC（SLC25A11）和草酰二羧酸载体ODC（SLC25A21）介导，它们交换对穿梭和氨基酸分解代谢关键的酮酸；柠檬酸载体CIC（SLC25A1）输出柠檬酸或异柠檬酸以交换其他三羧酸、二羧酸或磷酸烯醇式丙酮酸，从而连接线粒体与脂质代谢。

解偶联蛋白（UCP1-6；分别为SLC25A7、SLC25A8、SLC25A9、SLC25A27、SLC25A14、SLC25A30）形成与UCP1密切相关的独特亚家族，后者通过耗散质子梯度在棕色脂肪组织（BAT）中负责适应性产热。生化证据表明它们主要作为羧酸盐转运蛋白发挥作用，这与其和二羧酸载体的系统发育亲缘关系一致。

SLC25A51（MCART1）编码主要功能为将NAD⁺从胞质转运至线粒体基质的线粒体载体蛋白。NAD⁺是细胞能量生产涉及的多种代谢反应所需的重要辅因子。由于线粒体无法自身合成足量NAD⁺且该分子不能自由穿越IMM，SLC25A51在维持线粒体NAD⁺池中发挥关键作用。更近以来，它因线粒体NAD⁺代谢与衰老、神经退行性变和其他代谢紊乱的密切关联而备受关注。

最后，部分SLC25蛋白质缺乏明确的转运活性，但在线粒体动力学和凋亡中发挥作用。MTCH1/2（SLC25A49、SLC25A50）为外膜蛋白质，充当凋亡信号的受体样组分，而SLC25A46调控线粒体网络组织。若干其他成员，包括SLC25A34、SLC25A45和SLC25A53，仍功能未明；SLC25A35数月前刚被表征，调控利用丙酮酸-磷酸烯醇式丙酮酸旁路的脂生成细胞中的线粒体磷酸烯醇式丙酮酸外排和甘油异生。

**3. 脑中的线粒体功能：代谢与线粒体形态之间的相互交流**

线粒体在维持脑功能中的重要性在于其形态，特征为两层磷脂膜，界定出膜间隙（IMS）和基质两个区域。基质作为线粒体活性的主要场所，容纳代谢和细胞生命所需的众多酶；这由选择性通透的IMM协助完成，该膜包围基质，除电子传递链（ETC）复合物外，还提供大量针对小分子和离子的特异性载体。

线粒体是ATP生成的主要场所，为突触传递、离子梯度维持和神经递质合成提供所需能量。在脑中，糖酵解的葡萄糖代谢提供丙酮酸，后者进入线粒体并用于TCA循环。这一分解代谢过程几乎是唯一的供能来源，产生驱动ETC最终以ATP合成告终的还原当量（NADH、FADH₂）。

然而，脑由多种细胞类型组成，具有显著的代谢多样性。神经元严重依赖OXPHOS满足能量需求，尽管胞体相较轴突末端拥有更高水平的有氧糖酵解，作为防止氧化的机制。类似地，小胶质细胞主要依赖OXPHOS获取能量，但可转变为糖酵解主导代谢状态，驱动某些神经系统疾病。少突胶质细胞在发育和髓鞘再生期间主要使用糖酵解生成ATP，但可向周围轴突输出丙酮酸或乳酸以满足能量需求。星形胶质细胞也利用糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，几乎不耗氧。该乳酸随后转移至神经元，在那里被完全氧化。相比之下，小胶质细胞线粒体通过氧化还原信号、活性氧（ROS）产生以及调控促炎或抗炎状态，充当免疫活动的代谢调节者。

此外，脑代谢随年龄变化，在早期发育期间葡萄糖利用达到峰值，衰老期间乳酸产生和单羧酸利用全面下降；葡萄糖摄取的减少比氧消耗更为显著。重要的是，线粒体代谢还参与产生对神经发育和可塑性至关重要的氨基酸、脂质和核苷酸等关键生物合成前体。因此，线粒体代谢失调可损害突触功能。例如，ATP生成减少损害Na⁺/K⁺-ATP酶活性，导致神经元兴奋性改变。此外，线粒体代谢酶的缺陷已在多种NDs中被牵涉，包括Leigh综合征和线粒体脑肌病。

数月前，部分研究人员通过建立MitoBrainMap，整合近2000名活体成人的线粒体测量与脑成像数据（MRI和PET），为这一图景增添了复杂性，描述了不同脑区线粒体特征的显著变异性。值得注意的是，灰质被发现比白质含有50%以上的线粒体，且灰质线粒体更特化于高能量生产。进化差异也出现：近期进化的皮层区域如额叶和颞叶的线粒体在生化上优化了高性能能量代谢，反映了这些区域复杂认知功能增加的能量需求。

线粒体形态是动态的，并适应不同条件；此外，它塑造细胞器的功能。线粒体的形状、大小和细胞内分布是融合和分裂过程的结果，且与神经发生中的细胞命运密切相关。研究表明，注定自我更新的细胞发生线粒体融合，而保留高水平线粒体分裂的细胞则分化为神经元。线粒体动力学也显著影响代谢。融合允许线粒体混合其内容物，包括代谢物和mtDNA，减轻损害并优化能量产生。外膜上的mitofusins（MFN1/2）和内膜上的视神经萎缩1（OPA1）等蛋白质主导这一过程。

相反，分裂使线粒体分裂，促进通过线粒体自噬清除受损线粒体，并允许沿轴突和树突的适当分布。动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和线粒体分裂因子（MFF）在此过程中至关重要。例如，当细胞经历能量应激时，AMP/ATP比值升高，导致AMP激活蛋白激酶（AMPK）激活。这对诱导小鼠皮层神经元线粒体片段化既必要又充分，通过MFF磷酸化实现，而MFF对于DRP1在外膜上的募集至关重要。这一机制是生物能量学与线粒体形态之间联系的例子，帮助通过分裂实现能量局部分布，并通过融合选择性清除受损线粒体。

这种分子合作关系直接涉及SLC25转运蛋白，尽管它们在此方面研究不足。2014年，Patten D.及其同事揭示了线粒体结构如何动态适应代谢条件变化，其中OPA1发挥核心作用。当细胞处于营养匮乏条件（如半乳糖培养迫使其依赖OXPHOS）或完全饥饿时，OPA1形成高阶寡聚体收紧嵴连接，增强ATP合酶寡聚体和呼吸链超复合物的组装。这一重塑过程与SLC25家族转运蛋白密切相关，后者为OPA1寡聚化所必需。事实上，SLC25A11（其编码蛋白与OPA1物理相互作用）的敲低阻止了嵴收紧所需的寡聚体形成，导致ATP生成缺陷。十年后，另一种OPA1与PiC之间的合作类型被描述。控制"闪烁"（包括暂态线粒体去极化事件作为激活Oma1依赖性OPA1加工以抑制进一步融合的信号）的机制之一涉及PiC。PiC已被证明参与铜和磷酸盐向线粒体的导入。该研究表明，PiC介导的铜转运或铜缺乏导致闪烁失败。铜对细胞色素c氧化酶（COX）和超氧化物歧化酶1（SOD1）等酶的活性至关重要，两者对维持氧化还原平衡都不可或缺。因此，线粒体闪烁充当氧化还原敏感信号，触发保护性反应，确保线粒体动力学在代谢应激下保持平衡。

类似地，SLC25A46虽在底物特异性方面并非经典SLC25家族成员，但在线粒体脂质稳态和嵴维持中发挥作用。SLC25A46定位于外膜，与多种线粒体结构和动力学的关键调控因子相互作用，包括MFN2、OPA1、线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）复合物，以及控制线粒体组织的ER膜复合物（EMC）。

线粒体的结构调整还涉及嵴重塑，这与细胞器的代谢状态密切相关，可能包括嵴数量变化和膜间距变化。研究人员证明嵴形状直接影响呼吸超复合物的形成和稳定性，促进电子传递和质子泵送，从而优化ATP产生。反之，高能量需求情况促进嵴形成。该参数在脑生理学中的重要性最近通过对线粒体蛋白FAM92A1功能的研究进一步报道，FAM92A1在胚胎期神经元中表达，对维持线粒体形态至关重要。FAM92A1缺失导致线粒体内膜结构破坏，包括异常嵴形成。这些线粒体缺陷与突触功能受损相关，突触囊泡形态和突触可塑性改变为证。此外，FAM92A1敲除小鼠表现出认知缺陷和神经元退化。FAM92A1与含磷脂酰肌醇和心磷脂的膜相互作用，诱导脂质聚集和膜曲率。

线粒体的动态结构使其能够与其他细胞器建立临时物理和功能接触位点，特别是与ER通过称为线粒体相关膜（MAMs）的结构。这些接触位点对脂质转移、Ca²⁺信号传导和线粒体分裂至关重要，从而进一步涉及生物能量学。但线粒体也通过Rhotekin2与质膜相互作用，其结合将细胞器导向某些特定的树突位点，这对树突分支诱导至关重要。

神经元中，MAMs促进动作电位发放期间的快速Ca²⁺交换，确保神经递质释放和突触可塑性的精确调控。使用原位电生理学和双光子成像监测了线粒体钙单向转运蛋白（MCU）激活，允许Ca²⁺从MAMs进入线粒体，在高频动作电位发放期间。该激活增强了ETC活性并促进NAD⁺向NADH的还原，从而支持ATP生成。此外，线粒体Ca²⁺缓冲减弱胞质Ca²⁺信号，降低神经元活动与慢后超极化（神经元兴奋性的关键调节因子）之间的耦合。该研究还强调了放电率与线粒体Ca²⁺摄取之间关系强度的区域差异，提示MCU在不同脑区适应神经元功能于 varying 代谢需求中发挥关键作用。

细胞内Ca²⁺信号传导与SLC25家族并非毫不相关。钙敏感性线粒体载体（CaMCs）确实存在，由多个基因编码，包括SLC25A12、SLC25A13、SLC25A23、SLC25A24和SLC25A25。它们共享共同结构，N-末端为EF-手结构域，C-末端为保守的线粒体载体结构域。AGC1在脑中特别丰富，贡献于支持NADH转运的Ca²⁺调控MAS，可能帮助保护神经元免受谷氨酸诱导的兴奋毒性。缺乏AGC1的小鼠表现出生长迟缓和运动协调问题。APC1-4促进ATP-Mg²⁺和无机磷酸盐跨IMM交换，支持ATP水解和ΔΨm维持。其次，APC2与MCU和MICU1物理相互作用，过表达时增强线粒体Ca²⁺摄取。

此外，MAMs在脂质代谢和凋亡调控中发挥作用，这些过程对神经元生存至关重要。ER-线粒体相互作用的破坏已被牵涉于NDs，其中一些以延长线粒体Ca²⁺超载为特征，诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，导致细胞死亡。

综上所述，融合与分裂之间的失衡以及SLC25缺乏共同破坏突触功能并导致神经退行性病理。

**4. SLC25家族与神经退行性疾病中的线粒体相关功能障碍**

4.1 阿尔茨海默病

AD是进行性神经退行性疾病，是老年人群痴呆的主要原因。UCPs中，UCP2、UCP4和UCP5在中枢神经系统（CNS）中显著表达，调节细胞代谢和能量稳态。尽管它们曾被认为通过耗散电化学梯度介导轻度线粒体解偶联从而限制线粒体ROS产生并防止氧化应激，但除UCP1外，UCPs不再主要被视为质子解偶联蛋白。研究人员将UCP2鉴定为C4代谢物外排蛋白，果蝇UCP4A为单向天冬氨酸转运蛋白，UCP5为无机阴离子和二羧酸的反向交换蛋白，连接硫代谢与氧化还原控制。在这一背景下，UCPs紧密调控细胞代谢、能量平衡和氧化还原稳态。由于线粒体融合、分裂和线粒体自噬与线粒体生物能量学和氧化还原状态紧密偶联，UCP介导的ΔΨm和ROS调节也影响线粒体动力学。在NDs背景下，线粒体表现出过度的ΔΨm驱动分裂和片段化。在AD中，UCPs的表达显著改变。人AD患者中，UCP4和UCP5随Braak分期增加在额叶逐渐下降，而UCP2仅在疾病晚期显著降低。相反，在暴露于不同剂量Aβ的人原代海马神经元中，UCP2显著升高，伴随乳酸脱氢酶（LDH）和一氧化氮（NO）水平升高，提示其对抗氧化应激的保护功能。

ANT1是IMM中最丰富的蛋白质，其失调是NDs特别是AD中线粒体功能障碍的关键特征。ATLANTE等首次提供了ANT1与AD直接联系的证据，显示神经毒性NH226-44 tau片段通过抑制ANT1损害OXPHOS并耗竭ATP。在此基础上，AMADORO等证明同一tau片段作为ANT1的竞争性抑制剂，而Aβ_1-42可能通过变构位点非竞争性损害ANT1功能。此外，与全长tau蛋白不同，N端截短片段（aa 26-230）在AD突触中与Aβ结合，形成破坏mQCM并减少线粒体质量的ANT1-亲环蛋白D复合物。值得注意的是，细胞外ADP通过激活抗氧化防御并完全保存ANT1活性来对抗这种毒性，凸显ADP及其衍生物作为有前景神经保护剂的作用。

MTCH1/SLC25A49/PSAP方面，XU等于1999年鉴定了一种与早老素-1（PS1）相互作用的新蛋白质PSAP。PSAP过表达随后被证明通过线粒体细胞色素c释放诱导凋亡细胞死亡。该蛋白质后来被归类于SLC25家族并正式命名为MTCH1。值得注意的是，PSAP常被用作MTCH1的替代名称；但该缩写可能具有误导性，因为根据NCBI基因数据库，PSAP也是Prosaposin的基因符号。由于MTCH1和Prosaposin都被牵涉于AD，本综述中PSAP专指线粒体载体MTCH1。根据ZENG等，PS1诱导的凋亡通过两条途径运作：次要的γ-分泌酶依赖性c-FLIP转化和主要的γ-分泌酶非依赖性途径。后者由PSAP介导，PSAP在PS1刺激下形成PSAP-Bax复合物。PSAP敲低显著抑制该过程，证明其作为Bax向线粒体转位的关键介质的作用。

MTCH2/SLC25A50强烈与内在细胞死亡和线粒体代谢相关。积累证据表明其在包括AD在内的多种人类疾病中发挥重要作用。ESCOTT-PRICE等通过基因全基因组关联分析（GWAS）首次将MTCH2与AD相关联，随后工作证明AD风险SNP rs熹豷548与人脑组织中MTCH2表达降低相关。RUGGIERO A.等将MTCH2鉴定为海马神经元功能的关键调控因子。小鼠中，前脑特异性MTCH2缺失损害运动协调和海马依赖性认知过程，包括空间记忆和长时程增强。MTCH2缺陷海马神经元显示线粒体运动性和Ca²⁺摄取降低，凸显其在线粒体动力学中的作用。

SLC25A38方面，ZHANG等将SLC25A38（也称为apoptosin）鉴定为一种新的促凋亡蛋白质，其在NDs中的上调促进神经元死亡。它通过调控血红素合成促进内在半胱天冬酶依赖性凋亡，这一效应被膜锚定APP抵消，后者将SLC25A38保留在胞质中并限制其线粒体转位。一致地，SLC25A38在SH-SY5Y细胞中的过表达诱导内在半胱天冬酶依赖性凋亡，而姜黄素处理减轻这些病理效应。此外，SLC25A38还通过破坏MFN1和MFN2之间的相互作用、降低融合活性来驱动线粒体片段化，且独立于ROS或半胱天冬酶激活。重要的是，SLC25A38下调阻止Aβ诱导的线粒体片段化和神经元死亡。更近以来，ZHANG等揭示氧化应激通过抑制其蛋白酶体降解增加SLC25A38水平，通过JNK-FoxO1通路导致神经元凋亡。相反，SLC25A38下调保护神经元免受氧化损伤，强化靶向该蛋白可减轻AD相关神经退行性变的观点。

4.2 帕金森病

PD是进行性神经退行性运动障碍，是全球仅次于AD的第二常见神经退行性疾病。UCPs中，HORVATH等首先提供了UCPs与PD神经保护联系的证据。其研究中，短期口服辅酶Q10给药于非洲绿猴，防止了MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失。该效应归因于通过UCP2激活增强的线粒体解偶联，其限制了氧化应激并保存了线粒体功能。后续研究表明UCP2过表达保护小鼠黑质多巴胺能神经元，而其缺失增加神经元脆弱性，减少纹状体多巴胺转换、降低酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白表达，并导致运动障碍。

ANT1方面，HUDSON等研究了ANT1和DNA聚合酶亚基γ（POLG1）作为常染色体显性进行性眼外肌麻痹（PEO）和帕金森病家系候选基因的作用。未检测到ANT1突变，表明该家系表型归因于POLG1缺陷而非ANT1。相反，ANT1 p.V289M变异被证明损害线粒体功能，并与POLG1突变共同导致伴PEO和帕金森病的脑肌病。DING等随后证明ANT1在MPTP处理小鼠和MPP⁺暴露细胞中下调。

Mitoferrin-2方面，MPP⁺暴露增加铁转运相关基因和蛋白质的转录和翻译，包括PD中Mitoferrin-2的显著失调，加剧氧化应激。果蝇中，mitoferrin过表达通过恢复线粒体铁可用性和呼吸来缓解PINK1功能缺失表型。

4.3 肌萎缩侧索硬化症

ALS是最常见的成人发病运动神经元退行性疾病。UCPs方面，DUPUIS等早期报告了UCP3在SOD1-G86R小鼠腓肠肌以及散发性ALS患者肌肉活检中的选择性上调。所见UCP3上调可能在ALS肌肉 recently 证实的向增加脂肪酸氧化和降低葡萄糖利用的代谢重编程中发挥关键作用。支持这一观点，SOD1-G93A ALS小鼠模型的热量摄入调节上调了骨骼肌中UCP3的表达，提示UCP3在ALS病理发生中发挥代谢作用。

4.4 多发性硬化症

MS是复杂的、多因素的CNS慢性疾患。UCP2方面，UCP2-866G/A启动子多态性降低基因表达，是首先将UCP2与MS关联的发现之一，在德国和西班牙队列中显示与疾病易感性增加相关。

4.5 罕见神经退行性疾病

近期发现揭示了特定SLC25转运蛋白在罕见神经退行性疾病病理发生中的重要性。早期神经退行性变的罕见综合征之一是Leigh病伴视神经萎缩和桥脑小脑发育不全。该病理属于SLC25A46突变负责的疾病谱系。SLC25A46的隐性突变导致严重脑损伤，与线粒体分裂和嵴结构破坏密切相关，损害能量分布和轴突完整性。

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病。一项利用HD供体分化iPS细胞建立的人类血脑屏障模型的研究报告了多种SLC25基因的改变表达，其中SLC25A8和SLC25A48下调2-3倍，SLC25A13和SLC25A32显著上调。

**5. 针对神经退行性疾病线粒体的潜在治疗策略**

5.1 基因治疗

该方法优先适用于单基因病因的线粒体疾病。腺相关病毒（AAV）介导的递送是使用最广泛的基因递送系统之一。针对SLC25A46载体的AAV基础疗法是最著名的例子之一，其缺陷导致线粒体动力学和神经退行性变的严重损害。该研究中，研究人员系统性地向新生SLC25A46^-/-小鼠给予携带野生型SLC25A46基因的AAV-PHP.B载体。治疗动物显示与通常在5-8周内死亡的未治疗对照相比显著延长生存期。运动功能获救，转棒测试中 locomotor 活动和协调改善。

5.2 代谢旁路和底物补充

代谢旁路和底物补充涉及提供替代底物或额外数量的代谢物，以补偿特定转运蛋白或酶的缺失或功能障碍。AD以神经炎症和细胞衰老为特征，涉及由于缺陷性线粒体自噬导致的mtDNA释放至胞质而激活的cGAS-STING通路。烟酰胺核苷（NR）是NAD⁺的前体，恢复NAD⁺/NADH水平，诱导线粒体自噬，减少胞质mtDNA并抑制cGAS-STING激活。值得注意的是，SLC25A51参与NAD⁺向线粒体的转运，其缺失将减少线粒体NAD⁺含量并损害呼吸。

5.3 线粒体生物发生激活剂和线粒体动力学调节剂

大量发现将线粒体形态的调节与神经退行性表型的改善联系起来。

5.3.1 神经退行性疾病中的线粒体生物发生靶向

吡格列酮（PPAR-γ激动剂）与糖尿病和缺血性卒中病史患者痴呆风险降低相关。另一项研究调查了另一种PPAR激动剂苯扎贝特在BACHD小鼠（HD全长转基因模型）中的治疗潜力。苯扎贝特有效刺激PPAR-PGC-1α信号通路，恢复线粒体功能并改善中枢和外周疾病表型。

5.3.2 神经退行性疾病中的线粒体分裂靶向

线粒体分裂抑制剂（Mdivi-1，选择性DRP1抑制剂）逆转了Aβ诱导的神经元培养物和APP/PS1转基因小鼠模型中的线粒体功能障碍、突触衰竭和认知衰退。

5.3.3 神经退行性疾病中的线粒体融合靶向

最近开发了8015-P2，源自胡椒碱的小分子化合物。该化合物激活MFN2，具有有利的药代动力学特征，并以立体特异性、MFN依赖的方式发挥作用。ECH是一种苯乙醇苷，被探索用于其神经保护特性，特别是在线粒体复合体I缺陷相关的PD等神经退行性背景下。

5.3.4 神经退行性疾病中的线粒体自噬靶向

在AD患者海马组织、iPSC衍生的人AD神经元和AD动物模型中，研究人员发现线粒体自噬显著受损，表明疾病早期mQCM存在缺陷。尿石素A（UA）通过增强小胶质细胞吞噬细胞外斑块和抑制神经炎症，减少不溶性Aβ_1-42和Aβ_1-40水平。

5.3.5 神经退行性疾病中的线粒体嵴重塑靶向

一项研究探索了SBT-272（稳定IMM关键磷脂心磷脂的小分子）在ALS中的治疗潜力。SBT-272显著改善了线粒体结构完整性。

5.4 针对神经退行性疾病的线粒体转移治疗

近期研究表明，功能性线粒体可从健康供体细胞（如间充质干细胞、星形胶质细胞甚至iPSCs）通过隧道纳米管、细胞外囊泡或间隙连接转移至受损神经元。一项研究调查了静脉注射外源性线粒体在5X-FAD转基因小鼠模型中改善阿尔茨海默病相关病理的潜力。该研究显示，给予健康线粒体改善认知表现、减少淀粉样蛋白负荷并挽救脑中线粒体功能障碍。