小鼠在隔膜中产生中间神经元，这是对不良经历和抗抑郁治疗的反应。

《SCIENCE ADVANCES》：Mice produce interneurons in the septum as a response to aversive experiences and antidepressant treatment

　　

成年神经发生（adult neurogenesis）维持嗅觉功能，促进新记忆的获取，并为小鼠对抗抑郁提供恢复力。神经干细胞（neural stem cells, NSCs）对不同生理和病理刺激引发选择性反应，从而调节神经元生成。在此，研究人员发现，恐惧条件化（fear conditioning）通过激活位于背侧隔区（dorsal septum）的神经干细胞（dsNSCs）来刺激成年小鼠脑隔区的神经发生。这些dsNSCs靠近一个来源于中缝核（raphe nucleus）神经元（情绪、焦虑和应激反应的关键调节因子）的血清素能（serotonergic）轴突丛。使用抗抑郁和抗焦虑药物氟西汀（fluoxetine）提高血清素（5-hydroxytryptamine, 5HT）水平，同样促进了dsNSCs的增殖和神经发生。成年新生的γ-氨基丁酸能（GABAergic）中间神经元整合到隔核中。这些发现表明，小鼠对诱导应激的厌恶体验和成年隔区中升高的5HT可能产生一种适应性反应。

论文解读文章
研究背景：在哺乳动物大脑中，神经干细胞（NSCs）在成年期持续进行神经发生，以维持体内平衡和生理功能，并响应病理生理输入。成年神经元生成发生在许多脊椎动物中，包括鱼类、鸟类、啮齿动物、灵长类动物，可能也包括人类。成年新生神经元主要产生于侧脑室壁的室管膜下区（V-SVZ）和海马齿状回（DG）的颗粒下层，并分别整合到嗅球（OB）和DG的已有神经回路中。内在和外在因素调节成年神经发生，包括改变维持NSC静止的信号和诱导激活的信号之间的平衡。应激和抗抑郁药物影响情绪和行为，并调节DG的神经发生。慢性应激通过减少增殖来抑制DG中的神经元生成，而抗抑郁药物则有助于增强应激恢复力并增加DG的神经元生成。血清素（5HT）神经传递与应激相关，靶向血清素能系统的药物常用于治疗抑郁和焦虑。选择性5HT再摄取抑制剂（SSRIs）通过阻断5HT转运体（SERT）来提高细胞外5HT水平，是最广泛使用的抗抑郁药。尽管血清素能神经元支配许多脑区，但应激、SSRI治疗与神经发生调节之间的相互作用主要是在经典神经发生生态位，即V-SVZ和DG中研究的。目前尚不清楚应激和抗抑郁治疗是否会影响其他成年脑区的神经元生成。脑隔区参与多种脑功能，包括作为脑奖赏中枢的一部分，参与应激、焦虑，并与学习记忆、社会行为和恐惧有关，但也与抑郁和精神分裂症有关。在啮齿动物中，隔区分隔前部的侧脑室，并形成第三脑室顶壁的一部分。隔区分为外侧隔区（LS）和内侧隔区。LS紧邻侧脑室，并进一步细分为背侧、中间和腹侧LS。在这项研究中，研究人员发现恐惧条件化（FC）和应激，以及SSRI治疗，会触发成年小鼠隔区新神经元的生成。研究人员在背外侧隔区壁（LSW）中鉴定了一群NSCs，并证明了其激活以及新的抑制性中间神经元的产生，这些神经元迁移至隔核。该论文发表在《SCIENCE ADVANCES》。

主要关键技术与方法：研究人员采用了听觉恐惧条件化（FC）行为范式，以诱发小鼠的厌恶记忆并评估相关行为（如僵直行为），使用C57BL/6J遗传背景的转基因小鼠模型，并结合5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）参入实验进行细胞命运追踪；通过遗传谱系示踪技术（利用Hes5::CreERT2、Notch2::CreERT2-SAT等工具鼠）标记和追踪NSCs及其子代；运用立体定位注射技术，向背侧隔区注射腺病毒载体（adeno-Gfap::Cre）或向中缝背核注射神经示踪腺相关病毒（AAV）以进行局部基因操作和神经通路示踪；采用荧光激活细胞分选技术（FACS）结合逆转录PCR（RT-PCR）分析dsNSCs的5HT受体表达谱；最后，通过共聚焦显微镜成像、三维重建及图像分析技术对细胞形态、数量及标记物共定位进行定量分析。

研究结果：
FC induces proliferation and neurogenesis in the dorsal LSW: 通过FC范式，研究人员发现在背侧LSW中，增殖细胞核抗原阳性（PCNA⁺）的细胞和双皮质素阳性（DCX⁺）的成神经细胞在FC后第1天显著增加，表明FC促进了该区域的增殖和神经发生。到第23天，这些指标恢复至对照水平。通过BrdU标记实验，研究人员证实FC诱导的增殖产生了新的成神经细胞（BrdU⁺DCX⁺），并且僵直行为与这些增殖和神经发生标志物的增加呈正相关。

The adult dorsal LSW contains neurogenic stem cells: 研究人员发现，背侧LSW存在一个5HT⁺轴突丛，这些轴突来源于中缝背核。通过遗传谱系示踪（Hes5::CreERT2系统），研究人员在背侧LSW中鉴定了一群具有放射状形态、表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）且大部分处于静止期（PCNA⁺比例低）的NSCs（dsNSCs）。这些dsNSCs与V-SVZ中的B细胞（NSCs）相似，依赖Notch信号维持静止状态。条件性敲除Notch信号关键组分Rbpj或Notch1/Notch2均导致dsNSCs增殖和成神经细胞生成增加。

Fluoxetine increases proliferation and neurogenesis in the dorsal LSW: 研究人员发现dsNSCs表达多种5HT代谢型受体。使用抗抑郁药氟西汀（SSRI）处理7天，可增加Hes5⁺ dsNSCs来源的增殖性前体细胞和成神经细胞的生成。氟西汀与Notch2条件性敲除（cKO）的联合处理在促进增殖方面具有叠加效应，但并未进一步增加新生神经元（NeuN⁺）的生成，提示氟西汀主要通过促进前体细胞增殖而非直接诱导神经元分化来发挥作用。

The LSW generates new LS neurons: 通过长达100天的长期遗传谱系示踪，研究人员发现dsNSCs具有长期的神经发生潜力。Notch2 cKO显著增加了隔核中新生神经元（GFP⁺NeuN⁺）的积累。这些新生神经元全部表达GAD67（一种GABA合成酶），属于γ-氨基丁酸能（GABAergic）中间神经元，其中部分共表达钙结合蛋白或钙视网膜蛋白。部分新生神经元表达磷酸化CREB（pCREB）和c-Fos，提示其具有突触和电活动。

总结讨论与结论：本研究在成年小鼠的背侧外侧隔区壁（LSW）发现了一个潜在的神经发生生态位，其中的dsNSCs响应厌恶体验（如FC）和抗抑郁药物（氟西汀）治疗而进入细胞周期并增加GABA能中间神经元的生成。虽然这种神经发生是否为适应性反应尚需进一步研究，但该发现揭示了隔区中一个此前未被识别的神经发生生态位，可能为理解应激恢复力、焦虑以及抑郁的相关机制提供新的视角。研究结论：本研究的发现共同鉴定出背侧LS中具有神经发生能力的NSCs，它们存在于一个此前未被识别的成年神经发生生态位中，并对厌恶体验和抗抑郁治疗产生反应。然而，这些发现并未定义该神经发生生态位的功能相关性。阐明这一点对于理解其在焦虑、应激恢复力乃至抑郁等病理生理学中的潜在作用至关重要。