综述：导电生物材料在脊髓损伤修复中的机制与应用

《BIOMATERIALS RESEARCH》：Mechanisms and Applications of Conductive Biomaterials in Spinal Cord Injury Repair

　　

脊髓损伤（SCI）是一种致残性的中枢神经系统疾病，至今仍是神经再生与康复研究领域的重大挑战。脊髓刺激（SCS）在促进SCI后神经修复与功能恢复方面展现出显著疗效，其作用机制包括通过神经可塑性增强下行传导通路传导、抑制炎症反应以及刺激神经营养因子的分泌，从而为轴突再生和髓鞘重建创造有利的微环境。然而，对于完全性SCI或存在广泛结构性损伤的病例，单独应用SCS往往疗效有限。材料科学的进展催生了导电生物材料作为SCI修复的一种有前景的策略。这类材料能够模拟脊髓的电生理微环境，填充损伤区域，促进神经干细胞（NSC）分化，引导轴突定向生长，促进髓鞘重建，并通过调节免疫反应来减轻继发性损伤，共同发挥神经保护和功能恢复的作用。该综述系统总结了SCS与导电生物材料在SCI修复中的最新进展，强调了SCS在临床应用中的当前局限性，并深入探讨了导电生物材料在神经再生中的机制及其转化潜力。

## 1 脊髓损伤后的病理特征

### 1.1 原发性损伤

原发性损伤主要由直接外力或其他外部因素导致脊髓组织结构和功能的破坏，造成局部甚至完全性组织断裂，直接引发神经元损伤。骨折产生的骨碎片以及椎体脱位导致的椎间盘移位可对脊髓产生持续性压迫，加重神经损伤。血管损伤或受压可导致脊髓血液供应不足，缺氧和营养缺乏可引起包括神经元在内的细胞死亡。此外，血管损伤后局部出血形成的血肿可对脊髓组织产生持续压迫，进一步加剧SCI。轴突断裂和髓鞘损伤导致神经传导功能丧失，引起损伤平面以下的运动和感觉障碍。轴突结构和少突胶质细胞的损伤还可暴露并释放髓鞘相关抑制分子，如Nogo-A、髓鞘相关糖蛋白（MAG）和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（OMgp），这些蛋白在SCI后其抑制作用被显著放大，成为阻碍神经元再生的关键因素。原发性损伤过程瞬时发生且不可逆，决定了SCI的初始严重程度。

### 1.2 继发性损伤

继发性损伤是直接由原发性损伤触发的一系列病理级联反应。原发性损伤后，神经元、髓鞘及周围正常组织结构受损，启动了一系列相互关联的病理事件，包括神经元凋亡和坏死、加重的炎症反应、脊髓血流动力学紊乱、活性氧（ROS）过度生成诱导的氧化应激、钙离子内流失调以及纤维化胶质瘢痕形成。这些病理过程相互强化，不仅导致大量神经元丢失，还严重损害了脊髓组织的内在修复机制，最终造成不可逆的脊髓功能障碍。

继发性损伤可分为三个阶段：急性期（0-48小时）、亚急性期（48小时至14天）和慢性期（数天至数年）。在早期阶段，神经组织和血管内皮细胞结构性损伤导致大量细胞因子和趋化因子释放，进一步激活局部免疫反应，募集并激活免疫细胞，建立炎症微环境。小胶质细胞和星形胶质细胞显著激活：激活的小胶质细胞释放大量促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6，放大炎症级联反应，并通过介导线粒体损伤诱导神经元坏死性死亡；同时，小胶质细胞可通过上调血管内皮生长因子（VEGF）等因子增加血管通透性，破坏血-脊髓屏障（BSCB）的结构完整性，导致血浆蛋白和液体外渗，引发脊髓水肿，进一步加重神经功能缺损。过度激活的星形胶质细胞异常增殖，形成致密的胶质瘢痕。胶质瘢痕在损伤早期有助于遏制炎症扩散、稳定损伤部位，保护周围未受损组织；但随着时间推移，该瘢痕组织成为阻碍神经修复的物理屏障。此外，星形胶质细胞分泌硫酸软骨素蛋白多糖（CSPGs）等抑制性分子，与髓鞘相关抑制剂（如Nogo-A和MAG）共同形成不利于神经再生的化学抑制性微环境，显著限制轴突再生和延伸，成为神经功能恢复的主要障碍。

在SCI慢性期，小胶质细胞和巨噬细胞维持低水平持续激活状态，通过分泌促炎因子和ROS持续破坏局部神经微环境稳态。胶质瘢痕趋于稳定，形成致密屏障抑制神经再生。损伤部位常出现囊性空腔，神经元凋亡和轴突断裂逐渐达到不可逆阶段，脱髓鞘病变后髓鞘重建受损进一步导致神经传导持续缺陷。即使炎症反应逐渐消退，残留的髓鞘碎片和胶质瘢痕持续存在，髓鞘相关抑制蛋白（特别是Nogo-A）维持表达并激活神经元Rho/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）信号通路，持续抑制轴突生长和延伸，强化抑制性微环境。

## 2 脊髓刺激用于脊髓损伤修复

### 2.1 SCS在SCI修复中的机制

SCS作为一种重要的神经调控方法，通过向损伤部位及相邻神经网络施加外源性电流，增强残余神经回路的兴奋性和突触传递效率，重塑脊髓内在电生理活动。SCS可上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达、促进轴突再生和髓鞘重建、改善局部炎症微环境，部分缓解继发性损伤进程。

在神经可塑性重塑方面，SCS通过激活中枢模式发生器（CPGs），增强脊髓神经网络的兴奋性。短期刺激可为神经元提供基线兴奋性，使残余脊髓输入达到功能反应阈值；长期刺激则能在无持续刺激的条件下诱导持续性功能恢复，表明SCS促进脊髓神经可塑性的重塑，形成功能活跃回路。长期刺激还可在传入纤维、中间神经元和运动神经元之间诱导局部可塑性，强化突触连接，改善肌肉募集和运动控制。此外，SCS可激活残余下行通路，增强兴奋性和兴奋性神经递质释放，使脑高级中枢重新获得对脊髓回路和运动输出的部分控制。

在BDNF表达上调方面，电刺激（ES）可显著上调脊髓中BDNF表达，通过Ca²⁺和细胞外信号调节激酶（ERK）依赖性信号通路实现。BDNF主要通过原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）受体发挥作用，激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路、磷脂酶C（PLC）相关信号和ERK通路三大促神经元信号通路。PI3K-Akt激活促进神经元存活；PLC信号介导Ca²⁺瞬变，影响突触可塑性；ERK激活抑制磷酸二酯酶-4（PDE4），减少环磷酸腺苷（cAMP）降解。BDNF上调间接升高细胞内cAMP水平，促进轴突再生和神经可塑性重塑。cAMP还可激活蛋白激酶A（PKA），驱动促进轴突生长的转录程序，并拮抗髓鞘相关蛋白（Nogo-A、MAG和OMgp）对轴突生长的抑制作用。

在促进轴突再生和髓鞘修复方面，SCS可增加神经丝轻链（NF-L）和髓鞘碱性蛋白（MBP）表达，支持髓鞘修复。ES作用后，轴突结构更加完整，髓鞘化显著增强。周期性反转电极极性可在损伤部位建立稳定电场梯度，引导运动轴突向阴极、感觉轴突向阳极生长，促进轴突有序延伸。ES还可改变细胞膜电位，升高细胞内cAMP和Ca²⁺水平，激活下游cAMP反应元件结合蛋白（CREB），促进轴突生长相关基因表达，并抑制BMP4-Smad等抑制性信号通路对神经元和少突胶质细胞分化的负面影响。

在神经炎症反应抑制方面，SCS可有效抑制促炎因子释放，促进抗炎介质分泌。SCS重塑局部免疫微环境，建立新的促炎-抗炎平衡，下调促炎因子的同时上调IL-10等抗炎介质，缓解SCI后继发性炎症反应及相关神经功能障碍。在细胞层面，SCS可通过抑制背根神经节（DRG）释放的集落刺激因子-1（CSF-1）抑制小胶质细胞激活，减轻胶质过度活化，促进巨噬细胞从促炎型M1表型向抗炎型M2表型转化。

### 2.2 SCS在SCI修复中的局限性与挑战

SCS的疗效主要依赖于对残余神经网络兴奋性的功能调节及相关分子信号通路的调控，在受损组织的结构重建方面仍存在明显局限。

第一，结构性重建与再生微环境支持不足。SCS主要通过功能调节残余神经回路发挥作用，在严重组织破坏或空腔形成的情况下，单独使用SCS不足以诱导轴突跨越损伤部位生长以恢复解剖连续性，无法提供物理支架或空间引导以支持细胞黏附、迁移和轴突延伸。

第二，电场的空间精度有限且缺乏方向性引导。SCI后胶质瘢痕形成、空腔发展和细胞外基质（ECM）破坏等病理改变显著改变局部电导率和电阻，影响外源性电场在病变区域的传播路径和强度分布。SCS难以实现对不同细胞类型（神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞）的足够空间选择性调控，也无法在损伤区域建立具有明确方向性的电场或分子梯度以引导再生轴突的定向生长。

## 3 导电生物材料在克服SCS局限性中的作用

### 3.1 提供三维结构支持并建立再生微环境

导电生物材料可在SCI损伤区域通过形成三维多孔支架结构提供必要的结构支持，有效填充损伤空腔，维持组织结构连续性，为再生组织提供稳定的物理框架。这类支架材料能够模拟天然ECM的结构特征和力学性能，创造有利于细胞黏附、迁移和轴突再生的微环境。具有互联多孔结构或定向微通道的生物材料支架可为再生轴突提供清晰的物理引导通路，促进其跨越损伤部位生长并重建神经连接。此外，三维生物材料支架还可作为细胞和生物活性因子的递送载体，通过负载神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞或神经营养因子，促进NSCs向神经元分化、诱导少突胶质细胞形成、促进内皮细胞迁移，并调节神经炎症反应，支持髓鞘重建和血管重建。

### 3.2 模拟脊髓电传导微环境以增强电刺激效果

导电生物材料优异导电性可显著改善外源性电信号在损伤区域的传输和分布，与SCS产生协同作用。导电支架形成连续导电网络，降低病变部位的等效电阻，增强损伤组织内ES的效率，加强对神经元膜电位和神经网络兴奋性的调控。通过控制支架微结构和各向异性导电特性，导电支架可优化病变内电场的空间分布：具有取向纤维结构或定向微通道的支架可在结构引导和电信号引导之间产生协同效应，引导电信号沿再生轴突长轴方向传播，促进轴突定向生长并提高神经连接重建的效率。三维仿生导电支架增强细胞黏附、迁移和分化，为电刺激诱导的神经可塑性提供稳定的细胞和组织基础；同时可调节炎症、氧化应激和血管生成以改善再生微环境，从而提高神经组织对电刺激的敏感性。

导电生物材料通过导电通路重构、电场空间优化和界面电生理调控的联合机制，可在组织尺度上复现脊髓的电传导微环境，显著增强外源性电刺激的生物学效应，为SCI后神经网络重建和功能恢复提供关键的物理和生物学基础。

## 4 导电生物材料分类与特性

### 4.1 导电聚合物（CPs）

CPs如聚吡咯（PPy）、聚苯胺（PANI）和聚噻吩（PT）及其衍生物聚（3,4-乙撑二氧噻吩）（PEDOT），依赖主链中的π-共轭结构形成离域电子系统。掺杂过程中产生极化子或双极化子等电荷载流子，实现高效电子传输。这类材料兼具电子导电性和一定离子导电性，在湿润生理环境中仍能保持稳定电活性和良好界面传输特性。其机械性能高度可调，复合生物材料的弹性模量可更好地匹配脊髓软组织，减少界面力学失配导致的不良反应。表面电荷态和微结构可通过电化学方法动态调控，优化细胞-材料相互作用，有效促进神经元黏附、轴突延伸和神经网络重建。

CPs在SCI不同损伤阶段应用各有侧重：急性期主要发挥抗炎效应和保护BSCB；亚急性期侧重促进轴突再生和抑制瘢痕形成；慢性期或严重脊髓空腔情况下，更多作为结合结构桥接支架与电信号传导的综合平台。但其长期植入条件下，某些导电单体、氧化副产物或掺杂剂可能引发慢性炎症反应和潜在细胞毒性；制备工艺相对复杂，精确控制掺杂水平、导电均匀性和结构稳定性仍具挑战；且现有研究多局限于小动物模型，大动物模型的系统验证及长期随访数据仍然缺乏。

### 4.2 碳基材料

包括石墨烯、氧化石墨烯和碳纳米管（CNT）在内的碳基材料，主要通过sp²杂化碳原子形成的连续π电子离域网络实现高迁移率电子传输，电导率显著高于大多数有机聚合物。同时具有大比表面积和优异机械强度，可形成三维导电网络结构，增强损伤部位电信号传播。在SCI模型中，碳基材料可促进神经突生长、增强突触形成、改善神经元电活动同步性，还可一定程度调节炎症反应和胶质瘢痕形成，改善再生微环境。

然而，未改性或含杂质的碳材料可能诱发细胞凋亡、氧化应激或炎症反应等潜在细胞毒性效应；其体内降解性差，碳基支架难以在体内降解，可能长期存留，引发安全性担忧；体内分布和长期安全性谱仍了解不足，生物行为因类型、形态和功能化程度而显著不同，阻碍了临床转化。

### 4.3 金属纳米颗粒基材料

金纳米颗粒（AuNPs）、银纳米颗粒（AgNPs）和铂纳米颗粒（PtNPs）等通过金属结构内自由电子实现高效电荷传输，具有极低的界面阻抗和优异的电化学稳定性。AuNPs可促进细胞黏附和神经元分化；PtNPs具有一定抗氧化催化活性，可缓解氧化应激损伤；AgNPs具有强抗菌性，有助于降低植入相关感染风险。

金属颗粒基材料的主要优势在于其固有的高导电性，不仅有利于构建高导电性复合体系，还可有效增强电刺激信号的传输效率并优化局部电场分布。此外，某些金属颗粒（如Zn和Mg）可缓慢释放生物活性离子，发挥神经营养、抗氧化和免疫调节作用。但其在体内积累或过度离子释放可触发氧化应激、线粒体损伤甚至神经元死亡；易发生聚集，阻碍复合物内均匀分散；长期代谢、安全性和免疫反应的知识尚不完整。

### 4.4 磷基二维纳米材料

黑磷（BP）等磷基二维纳米材料具有可调带隙结构和独特的半导体性质，电荷传输依赖于层状晶体结构内的迁移行为，同时具有优异的光电响应性。与传统不可降解导电生物材料不同，某些磷基纳米材料（如BP）可在体内逐渐降解为磷酸根离子，参与三磷酸腺苷（ATP）合成和细胞代谢过程，具有高生物安全性和生物可降解性。

磷基二维纳米材料在SCI修复中可减少氧化应激、调节炎症微环境并促进轴突再生。但其在水环境中快速氧化降解可导致导电性和结构完整性丧失；降解过程中产生的ROS可能诱导氧化应激并触发炎症反应；合成和储存要求复杂。

## 5 导电生物材料在SCI修复中的机制

### 5.1 促进神经干/祖细胞向神经元分化

导电生物材料能够有效模拟内源性导电微环境，显著促进NSCs/NPCs向神经元的谱系特异性分化。部分导电成分本身可直接促进神经元分化，如石墨烯底物上培养的NSCs表现出最高的神经元标志物（如Tuj1/βIII-微管蛋白）表达水平；氧化石墨烯可通过上调NSCs中多种运动蛋白基因表达驱动谱系特异性命运承诺；磁性BP@水凝胶系统在旋转磁场下产生稳定电信号，通过PI3K/Akt通路有效诱导NSCs神经元分化。

导电生物材料整合电刺激可增强局部电场分布，提高电刺激精度，进一步放大PI3K/Akt等信号通路的活性，最终上调与细胞周期和分化相关的基因（如神经元标志物），促进神经元谱系特化。导电生物材料结合电刺激还可激活MAPK/ERK和Wnt/β-catenin通路促进神经元分化，并抑制Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路，减少NSCs向星形胶质细胞（GFAP⁺）分化，限制SCI后胶质瘢痕形成。此外，NSCs在导电三维Ti₃C₂T_x MXene底物上经电刺激培养时表现出更强的钙振荡，反映钙信号传导和神经元活动的增强。

### 5.2 促进轴突生长和神经元黏附

导电生物材料表面提供有利的物理化学信号，通过调控电荷分布、形貌和导电性增强NSCs黏附和铺展。可调形貌结构（如微/纳米尺度沟槽、取向纤维或分层图案）通过多种机制促进脊髓修复：沟槽表面增加表面积，提供更大黏附界面，优化ECM蛋白吸附和受体分布，促进神经元极性并引导轴突延伸。导电纳米结构薄膜还可通过接触引导诱导细胞骨架重塑，促进神经元分化、轴突伸长和成熟。

研究表明，RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）肽功能化可显著增强神经元黏附和迁移，可能上调生长相关蛋白43（GAP-43）和tau表达以促进轴突伸长。RGD-整合素相互作用可传递机械信号激活YAP/TAZ转录因子，调控与神经元迁移相关基因的表达。电刺激进一步通过激活电压门控钙通道（VGCCs）诱导Ca²⁺内流，触发Ca²⁺-钙蛋白酶级联反应，促进黏着斑（FA）蛋白（talin、vinculin、paxillin）募集和黏着斑激酶（FAK）在Tyr397位点的磷酸化，调控Rho家族小GTP酶（RhoA、Rac1、Cdc42）协调细胞骨架重塑和生长锥动态，从而引导轴突导向并加速神经元迁移。导电支架还可提供电-拓扑信号指导微管蛋白组装，建立轴突极性，通过Rac1依赖性肌动蛋白聚合增强生长趾板状伪足动态，促进神经突起起始和分支。

### 5.3 免疫细胞和炎症微环境调控

导电生物材料可通过多种机制调节免疫和炎症微环境。某些导电成分本身具有内在免疫调节效应：小横向尺寸氧化石墨烯纳米片可显著抑制促炎细胞因子诱导的Ca²⁺信号失调和星形胶质细胞过度反应；石墨烯基材料结合电刺激可调节免疫细胞极化，促进巨噬细胞从促炎型M1表型向抗炎型M2表型转变。

多功能复合导电生物材料设计融入生物活性剂可进一步增强抗炎功效。如GOMW复合水凝胶可显著下调炎症细胞因子（IL-6、TNF-α和IL-1β）和炎症反应相关酶[诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）和基质金属蛋白酶（MMPs）]；Fe³⁺-聚多巴胺（PDA）-聚氨酯-苯胺三聚体（PAT）导电取向纳米纤维垫可上调COX5A和STAT6，同时抑制IL-1β、CD36、p-ERK、NF-κB和NF-κB2表达，促进M2巨噬细胞极化。导电生物材料还可作为抗炎化合物载体，如负载巴多昔芬（BZA）的可降解双层水凝胶膜通过逐渐释放BZA调节NF-κB活性，有效抑制SCI诱导的炎症。

导电生物材料放大抗炎效应的机制包括：改善电信号传输，建立更稳定均匀的局部电场，增强细胞调控精度；调控材料-细胞界面电荷相互作用，影响免疫细胞黏附、迁移和激活，促进M2极化并减少细胞因子释放；利用力-电耦合效应影响细胞骨架重塑和机械敏感通路（如FAK和RhoA/ROCK），间接调节免疫反应。

### 5.4 抑制线粒体来源ROS和神经元坏死性凋亡

导电生物材料可通过多种机制减轻ROS介导的神经元坏死性凋亡。PPy、PANI、石墨烯和CNTs等众多导电生物材料表现出强抗氧化调节特性，其共轭电子系统可实现电子转移、与ROS发生氧化还原反应并清除自由基。导电生物材料还可调控膜电位或激活应激反应通路，促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核移位，Nrf2激活增强下游抗氧化蛋白如血红素加氧酶-1（HO-1）和超氧化物歧化酶2（SOD2）的表达，解毒线粒体H₂O₂并保护线粒体完整性。导电生物材料还可功能化抗氧化生物活性剂，如前花青素、槲皮素和白藜芦醇等天然多酚具有强ROS清除活性并抑制NADPH氧化酶。

### 5.5 促进血管生成

导电生物材料通过调控细胞行为、激活信号通路和调节局部微环境等多重机制，在SCI微环境中促进血管生成。通过导电基质施加的电刺激可激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等信号轴促进内皮细胞增殖和新生血管形成。电刺激可增强内皮细胞分泌成纤维细胞生长因子-2（FGF2），激活MAPK/ERK信号并上调VEGF表达；VEGF通过其受体VEGFR2激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），生成的NO协同上调VEGF表达并增强血管生成素-1和血小板衍生生长因子（PDGF）等促血管生成因子，同时抑制内皮抑素等抗血管生成分子。NO还可激活PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，促进内皮细胞增殖、迁移和管腔形成，建立支持SCI后有效血管再生的正反馈循环。

### 5.6 促进BSCB修复

导电支架可减少SCI后内皮细胞凋亡，支持内皮迁移和管腔形成以维持血管完整性。导电水凝胶降低氧化应激诱导的内皮损伤和凋亡，增强血管功能；同时增加紧密连接蛋白（ZO-1和Occludin）表达，指示BSCB修复。复合材料中的导电微环境还可抑制MMP-9激活，减少屏障炎症损伤。此外，导电生物材料通过促进血管生成和调节损伤微环境改善BSCB功能和灌注，同时限制星形胶质细胞增殖和胶质瘢痕形成。减少的瘢痕负荷减轻对BSCB的机械压迫，降低微血管通透性，为内皮细胞功能和血管稳定创造支持性微环境。

## 6 未来展望

导电生物材料的设计必须超越简单的电传导功能，发展为能够智能调控局部微环境的多功能平台。例如，导电支架可工程设计为共递送抗氧化剂、神经营养因子或小分子药物，实现对氧化应激、炎症和血管生成的协同调控。构建由pH、ROS或电刺激等生理信号触发的刺激响应性释放系统，可实现治疗药物的精确时空递送。导电支架与干细胞、细胞外囊泡或生物传感器等前沿技术的整合，也为建立同时支持神经调控、组织再生和功能恢复的综合"集成治疗系统"创造了机会。尽管临床转化仍面临材料稳定性、生物安全性、制造可重复性等诸多挑战，但 NeuroRegen 胶原支架等代表性成果已展现出令人鼓舞的前景。未来研究可通过在已有支架系统中引入导电组分，创建兼具优异生物相容性和增强电调控能力的生物材料，从而提高治疗效果并加速临床转化。随着材料科学和神经工程的不断进步，导电生物材料与电刺激的联合应用有望在不久的将来实现真正的临床突破，为SCI患者带来切实的功能改善和康复希望。