2026年的EGFR突变肺癌治疗：从标准化治疗迈向个性化精准医疗

《ASCO Daily News》：EGFR-Mutant Lung Cancer in 2026: From Standardized Therapy to Adaptive Precision Care

　　

关键点：

• 针对EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局已进入一个令人兴奋但复杂的新时代，在这个时代中，生物学特征、患者偏好以及动态疾病监测都影响着临床决策。
• 得益于FLAURA-2和MARIPOSA两项关键研究的成果，临床医生现在需要权衡三种同样有效的一线治疗方案的疗效和毒性：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗、EGFR TKI联合铂类化疗以及EGFR/MET双重通路抑制。
• 循环肿瘤DNA（ctDNA）正成为一种风险分层工具，推动了基于实时分子反应的适应性治疗模式的发展；同时，人工智能（AI）、计算病理学和蛋白质组学在精准肿瘤学领域也展现出新的应用潜力。

EGFR突变型NSCLC的治疗格局已进入一个新阶段，其特点是治疗强度、治疗顺序和个性化治疗的决策变得更加复杂。从单纯的EGFR TKI单药治疗模式，发展到整合生物学特征、患者目标和动态疾病监测的多维治疗框架。

这一演变过程的核心是两项关键的一线研究——FLAURA-2和MARIPOSA，以及利用ctDNA检测结果来评估风险并调整治疗方案。

当前的一线治疗格局：更多选择，更多复杂性

第三代EGFR TKI仍是具有常见EGFR突变患者的标准治疗方法。它们具有持久的系统控制效果、强大的中枢神经系统穿透能力以及良好的耐受性，显著改善了这些患者的预后。^1,2

临床医生现在有三种基于证据支持的一线治疗方案可供选择：

1. EGFR TKI单药治疗，对许多患者来说仍能提供良好的疾病控制效果，并且治疗负担较小。

2. EGFR TKI联合铂类化疗，如FLAURA-2研究所评估的那样。

3. EGFR/MET双重通路抑制，例如MARIPOSA研究中的amivantamab联合lazertinib。

这些方案代表了不同的治疗理念：保持治疗简单性、加强细胞毒性控制或深化生物学通路抑制。重要的是，没有一种方案被证明是绝对优越的，这突显了个体化决策的必要性（见表1和图1）。^1-6

FLAURA-2：重新审视靶向治疗时代中的化疗作用

FLAURA-2试验证明，将osimertinib与铂类化疗联合使用可以带来更持久的疾病控制效果，并且在长期随访中提高了总体生存率。^3,4

从临床角度来看，FLAURA-2的研究重点不在于强制要求联合治疗，而在于识别需要早期强化治疗的患者。肿瘤负荷较高或疾病进展迅速的患者可能会从早期加入化疗中获益。对于同时携带TP53突变的患者也是如此。TOP研究显示，在这部分患者中加入化疗后，中位无进展生存期和中位总体生存期显著延长，这再次强调了仔细选择患者的重要性。⁷

然而，联合治疗也存在权衡。化疗会带来累积毒性、操作复杂性以及生活质量方面的问题，对于病情稳定的患者或偏好简单治疗的患者来说，这些可能并不值得。因此，FLAURA-2主要是扩展了治疗手段，而非重新定义了所有患者的标准治疗方案。

MARIPOSA：一线治疗强化的新生物学范式

MARIPOSA研究采用了一种截然不同的方法来强化一线治疗。它通过结合EGFR抑制和基于抗体的EGFR/MET通路阻断来针对多重耐药机制。

该研究显示，这种双重靶向治疗在疾病控制方面优于EGFR TKI单药治疗，并且在总体生存率上也具有优势，这使得它成为那些需要更深度通路抑制患者的有力非化疗选择。

然而，这种方法也有其独特挑战。基于抗体的治疗需要仔细管理输注相关反应、皮肤毒性和水肿问题，同时还会增加临床资源的消耗。因此，患者选择、医疗机构的专业能力和实际操作可行性对于该方案的广泛应用至关重要。

耐药性和基因检测：分子重新评估的必要性

尽管取得了进展，但EGFR突变型NSCLC的耐药性仍然不可避免。对疾病生物学机制的不断理解正在改变这一领域的治疗策略。肿瘤进展缓慢的患者可能是局部巩固治疗的合适对象，他们的中位无进展生存期有所改善。⁸ 然而，耐药性和疾病进展（尤其是在肿瘤体积较大的情况下）越来越被认为是异质性和适应性的，涉及靶向EGFR的改变、旁路信号通路（尤其是MET通路）以及表型转化。

随着一线治疗的强化，治疗过程中的系统分子评估变得至关重要。基因检测结果应基于驱动耐药性的生物学机制，因此需要定期进行ctDNA检测和组织活检以指导治疗决策。

循环肿瘤DNA与早期治疗反应：走向适应性治疗

除了检测耐药性外，ctDNA还作为一种工具，可用于在治疗早期对患者进行风险分层。研究表明，即使没有影像学上的进展，那些无法实现早期分子反应的患者属于高风险亚群。

循环肿瘤DNA的动态变化可以识别出需要提前调整治疗方案或采用联合治疗策略的患者（例如，通过“ctDNA释放”指标）。相反，ctDNA清除速度快的患者可以采用较温和的治疗方案，而不会影响治疗效果。

这种适应性治疗模式根据实时分子反应来调整治疗强度，而非依赖固定算法。EGFR突变型NSCLC非常适合这种治疗方式，因为该类型癌症具有可操作的致病因素、敏感的检测方法以及多种有效的治疗手段（见表2）。^13-15

超越基因组学：AI和蛋白质组学的崛起

虽然基因组学仍是诊断的基础，但精准医疗已不再局限于DNA分析。计算病理学和功能蛋白质组学等新兴技术正在填补基因检测留下的空白。

计算病理学中的AI利用深度学习技术分析数字切片，预测治疗反应。例如Lunit SCOPE Genotype Predictor平台可以预测突变状态，而Lunit SCOPE IO则关注肿瘤的免疫微环境，识别可能对免疫检查点抑制剂产生反应的肿瘤，包括EGFR突变型NSCLC患者。

此外，TROP2标准化膜比率等组织蛋白质组学检测方法已预测出某些患者对datopotamab deruxtecan治疗的反应。¹⁷

鉴于TROP2在EGFR突变型NSCLC中的重要作用，这一新生物标志物可能有助于在TKI治疗失败后优化治疗方案（见图2）。将创新生物标志物与datopotamab deruxtecan等新型药物结合使用，将改善EGFR突变型NSCLC的治疗效果。

创新试验设计的机会

未来的进展依赖于创新性的试验设计，包括：

• 基于ctDNA的适应性试验，根据早期分子反应来调整治疗方案；

• 基于生物学机制的联合治疗研究，针对特定的耐药通路而非经验性组合；
• 以微小残留病灶为评估终点的试验，将重点从影像学进展转向分子清除；
• 融入常规护理的实用型试验，收集真实的耐受性、基因检测和生活质量数据。

这样的设计能更好地反映EGFR突变型疾病的动态特性，并加速研究成果的临床应用。

展望未来：从延长生存期到优化患者生活质量

随着治疗效果的提高，临床关注的重点正转向患者的长期生存。随着EGFR突变型肺癌逐渐成为慢性疾病，管理累积毒性、保持生活质量以及维持患者功能独立性成为核心目标。

未来在EGFR突变型NSCLC领域的成功需要将生物学知识、技术和以患者为中心的护理理念整合成统一的、适应性强的精准治疗策略。