Adagrasib在临床中的应用：在下一代KRAS抑制剂时代确定其对于非小细胞肺癌（NSCLC）的临床价值

《ASCO Daily News》：Adagrasib in Practice: Defining Its Clinical Utility in the Era of Next-Generation KRAS Inhibitors for NSCLC

　　

关键点：

• Adagrasib 在 KRAS^G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出渐进性的临床益处，但其效果受到反馈反弹、肿瘤异质性以及适应性和遗传性获得性耐药性的限制。
• Adagrasib 正逐渐成为与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的核心治疗手段，在 PD-L1 高表达的肿瘤中表现出最强的一线治疗效果。
• 除了免疫疗法外，Adagrasib 的未来可能在于与能够同时靶向 RTK/RAS/MAPK 通路组分的生物合理联合疗法中。

几十年来，KRAS 突变一直被认为无法通过靶向治疗得到有效控制。对于之前接受过治疗的 KRAS^G12C 突变 NSCLC 患者来说，KRAS^G12C 抑制剂现已成为标准的治疗选择。^1,2 Adagrasib 就是这类抑制剂之一，但其疗效在患者群体中并不统一，因此患者选择、中枢神经系统（CNS）疾病以及治疗顺序成为临床医生目前面临的实际问题。

Adagrasib 已经显示出具有临床意义的颅内活性，使其成为 CNS 疾患的一个相关治疗选择。³ Sotorasib 也显示出一定的 CNS 活性，尽管针对颅内反应的前瞻性数据仍然有限。然而，单用 KRAS^G12C 抑制剂很少能产生深度和持久的疗效，这再次凸显了患者选择和治疗顺序的重要性。随着下一代 KRAS 靶向疗法的出现（见图 1），关键问题不再仅仅是 Adagrasib 的初始疗效，而是它在实际治疗中的角色定位。本文重新审视了 Adagrasib 在 KRAS^G12C 突变 NSCLC 患者治疗中的位置，特别是在 CNS 疾病、患者选择和治疗顺序方面。

Adagrasib 在 KRAS^G12C 突变 NSCLC 中的当前临床作用

Adagrasib 的当前作用在之前接受过治疗的患者中最为明显。在注册阶段的 KRYSTAL-1 试验中，Adagrasib 在之前接受过治疗的 KRAS^G12C 突变 NSCLC 患者中实现了 42.9% 的客观缓解率、8.5 个月的缓解中位时间和 6.5 个月的无进展生存期。² 第三阶段的 KRYSTAL-12 试验进一步证实了这一疗效，Adagrasib 相比多西他赛显著延长了无进展生存期（HR 0.58），表明之前的结果并非偶然。¹ Adagrasib 的临床价值在脑转移患者中尤为突出。在 KRYSTAL-1 试验中，颅内疾病的客观缓解率为 33%，颅内疾病控制率为 85%，颅内缓解中位时间为 11.2 个月。虽然 Adagrasib 的疗效不如某些 EGFR 或 ALK 抑制剂那样显著，但它确实为后续治疗提供了选择依据。同时，应客观看待 Adagrasib 的疗效：与其他几种针对致癌基因驱动的 NSCLC 的靶向疗法不同，Adagrasib 单药治疗很少能产生深度和持久的缓解，许多患者的疾病控制仍然有限。^1,2 因此，Adagrasib 最适合作为后续治疗的选择，而非 KRAS^G12C 突变 NSCLC 的最终治疗手段。

为什么在常规临床实践中 KRAS 抑制剂的疗效较为有限？

KRAS^G12C 抑制剂在常规临床实践中的疗效有限，这不仅仅与药物本身的效力有关。尽管 KRAS 抑制是一项重要的治疗进展，但 KRAS 突变 NSCLC 的多种生物学特性限制了疗效的深度和持久性。首先，KRAS^G12C 抑制并不总能完全且持久地阻断下游信号通路；反馈抑制的解除会迅速重新激活上游的 RTK/SHP2/SOS1 信号通路，从而限制了 KRAS 抑制的持久效果。⁴ 其次，部分 KRAS 突变肿瘤对 KRAS 驱动的信号通路的依赖性较低，转而依赖其他生存机制，如上皮-间质转化、代谢重编程和并行通路的激活。⁴ 更广泛地说，一些肿瘤依赖于多种生存机制、细胞谱系的可塑性或对药物具有耐受性的持续状态，这些机制无法仅通过单一药物的 KRAS 抑制来完全克服。^5,6 第三，NSCLC 中常见的肿瘤抑制基因（如 KEAP1、SMARCA4 和 CDKN2A 的突变会降低 KRAS 抑制的疗效并导致更差的临床结果。⁶ 这些因素解释了为什么 KRAS^G12C 抑制剂虽然能产生疗效，但通常不够深入或持久，从而需要联合治疗策略。

目前正在开发中的治疗策略

目前正在探索多种策略以改善 KRAS^G12C 抑制剂单药治疗的局限性（见图 2）。^1-3,7-11 然而，这些方法大多仍处于研究早期阶段，尚未得到充分验证，尚未准备好用于常规临床实践。 免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法 ICI 联合疗法是改善 KRAS^G12C 抑制剂疗效的主要策略之一。早期研究表明，Adagrasib 与 pembrolizumab 的联合使用在 PD-L1 高表达的肿瘤中效果显著。⁸ 这种综合治疗方式也引起了监管机构的关注。例如，olomorasib 与 pembrolizumab 的联合疗法在 2025 年 9 月获得了美国食品药品监督管理局的突破性疗法认定，适用于 PD-L1 肿瘤比例超过 50% 的晚期 KRAS^G12C 突变 NSCLC 患者。¹² 然而，这些数据仍处于早期阶段，不能作为改变临床实践的一线证据。这种谨慎态度尤为重要，因为这类疗法的毒性不容忽视。连续或同时使用 KRAS 抑制剂和免疫检查点抑制剂（如 sotorasib 在 PD-L1/PD-1 治疗后的使用）可能导致严重的肝毒性，尤其是在治疗间隔较短的情况下。¹³ 因此，对 KRAS 抑制剂与 ICI 联合疗法的热情应基于前瞻性研究结果，而非基于有希望的早期数据。 其他联合疗法 除了 ICI 联合疗法外，还正在探索基于化疗的联合策略，尤其是在 PD-L1/PD-1 治疗效果不佳的情况下。与 SHP2、SOS1、RAF 或 MEK 等蛋白的联合使用在机制上具有吸引力，因为它们可能有助于克服 KRAS 抑制后的通路重新激活。^4,5 目前，相关数据尚不充分，疗效提升与毒性增加之间的平衡尚未明确，因此这些方法仍属于研究阶段，不宜直接用于临床实践。 下一代 KRAS 靶向疗法 下一代 KRAS 靶向疗法旨在解决当前 KRAS^G12C 抑制剂的主要局限性，如靶点抑制不完全、通路重新激活和获得性耐药性。这些疗法包括改进的 KRAS^G12C 抑制剂、RAS(ON) 抑制剂以及降解剂等新型药物，旨在增强或延长通路控制效果。9,10,14,15 初期结果令人鼓舞，但这些策略仍需进一步验证才能应用于临床实践。

结论

Adagrasib 在之前接受过治疗的 KRAS^G12C 突变 NSCLC 患者中具有重要作用，尤其是作为二线治疗选择，以及对某些 CNS 疾患有效。然而，其疗效既不深入也不持久，许多旨在增强疗效的策略仍处于研究阶段。关于 Adagrasib 及其他疗法的关键研究结果列在表格中。^1-3,7-11 对临床医生而言，Adagrasib 的价值不仅在于其作为后续治疗的选择，还在于理解一线治疗的局限性、二线治疗的预期效果以及影响疗效的生物学和临床因素。在实际临床实践中，关键在于根据这些理解为患者制定更加合理的治疗方案（见表格）。^1-3,7-11