Nature：非编码RNA影响小鼠的核心自闭症特征

x链RNA的微小缺失改变了雄性小鼠的社交和重复行为，但不会对学习或记忆产生广泛影响。

　　

一项新的研究表明，一种非蛋白编码RNA可能会影响与自闭症有关的社交和重复行为。

这种被称为PTCHD1-AS的RNA是由X染色体上一个与自闭症和其他神经发育疾病有关的区域的基因产生的。这项新研究表明，PTCHD1-AS似乎不是编码一种蛋白质，而是调节纹状体中的大脑回路，纹状体是一个涉及社交和重复行为的区域。

“据我们所知，没有其他长链非编码RNA具有与PTCHD1-AS相同的影响，”病童医院的助理研究员Daniel Campbell说。

密歇根州立大学（Michigan State University）儿科和人类发育助理教授Campbell没有参与这项研究，他说，人类大脑中的非编码rna比蛋白质编码rna更丰富，但科学家们对它们中的大多数的作用知之甚少，尤其是在大脑发育过程中。

Campbell说，PTCHD1-AS是非编码rna之一，有强有力的证据表明它与自闭症有关。他说：“我们终于发现了像PTCHD1-AS这样的非编码rna对改变大脑发育的作用机制，这真是太棒了。”

Bradley和她的同事分析了9,349名自闭症男孩和8,332名非自闭症对照组的全基因组测序数据，重点关注男孩，因为PTCHD1-AS是x连锁的。他们确定了27名患有影响PTCHD1-AS的小缺失的自闭症男孩，这与自闭症的几率增加有关。

"我们终于发现了像PTCHD1-AS这样的非编码rna有助于改变大脑发育的机制，这真是太棒了。"  

两组小鼠中，一组通过基因工程破坏了PTCHD1-AS基因，另一组则部分删除了该基因。与对照组小鼠相比，两组小鼠在与自闭症相关的几个大脑区域显示出结构上的差异。研究小组发现，经过基因改造的老鼠的社交能力也有所下降。与对照组的老鼠不同，它们没有表现出对另一只老鼠的偏好，也没有表现出对一只新老鼠的偏好。他们还会把自己打扮得更漂亮，这是重复行为的潜在代表。

不过，这些小鼠并没有表现出广泛的认知障碍。他们的学习、记忆和海马体的突触功能基本上没有受到影响。

研究小组发现，在对照组小鼠中，PTCHD1-AS的表达在出生后纹状体中上升，并在成年后保持升高。在PTCHD1-AS被破坏的小鼠中，大脑区域的突触可塑性被改变；神经元之间的连接比对照小鼠更容易增强或减弱。

研究小组报告说，纹状体神经元和神经胶质细胞也显示出与突触信号有关的基因和蛋白质的变化.布拉德利说，雌性小鼠有另一个X染色体副本，没有显示出明显的大脑结构变化。

这项研究于上月发表在《自然》杂志上，明确揭示了PTCHD1-AS与自闭症相关特征之间的联系，并改变了研究人员对非编码区如何影响神经发育的看法。弗吉尼亚理工大学和州立大学的精神病学与生物医学工程教授迈克尔·哈拉萨（Michael Halassa）表示，他并未参与此项研究。但他补充道：“仍有许多问题有待解答。”

哈拉萨说，标准的老鼠行为测试可能无法捕捉到注意力、工作记忆或其他微妙的认知功能。他说，纹状体的变化与动物的社会行为或重复行为之间的关系也尚不清楚。?

尽管如此，研究人员、病童医院（Hospital for Sick Children）研究主任斯蒂芬·谢勒（Stephen Scherer）说，这些发现正开始改变临床解读。PTCHD1- as位于两个蛋白质编码基因PTCHD1和DDX53附近，这两个基因与自闭症和其他神经发育疾病有关。

Scherer说，在此之前，PTCHD1-AS缺失没有被报道为有害的，除非它们也涉及DDX53。他补充说，现在临床医生将认识到这些缺失是致病的。

更重要的是，拥有将自闭症样行为与更广泛的学习和记忆困难区分开来的小鼠模型，可以为研究人员提供一种探索自闭症核心特征背后的回路的方法，多伦多大学生理学教授、研究人员格雷厄姆·科林里奇（Graham Collingridge）说。“我们才刚刚开始触及表型分子基础的表面”。