《Hormones and Behavior》：Neuroendocrine basis of affective behavior: what we can learn from differences in sex development (DSD)
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甾体激素影响情感行为及其底层神经环路。然而，区分组织化与激活性激素效应，以及社会化的影响，仍具挑战性，这限制了对情感神经行为差异机制的理解。患有性发育差异（Differences in Sex Development, DSD）的个体，如先天性肾上腺增生症（C
甾体激素影响情感行为及其底层神经环路。然而，区分组织化与激活性激素效应，以及社会化的影响，仍具挑战性，这限制了对情感神经行为差异机制的理解。患有性发育差异（Differences in Sex Development, DSD）的个体，如先天性肾上腺增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH）和完全性雄激素不敏感综合征（Complete Androgen Insensitivity Syndrome, CAIS），为考察产前甾体激素暴露改变如何参与塑造脑发育和人类行为提供了独特机会。本综述旨在考察CAH和CAIS如何以及在多大程度上有助于阐明情感行为的更广泛神经内分泌机制。研究人员首先概述了实验心理学和人类影像学研究关于甾体激素在情感行为中作用的文献，强调了人类研究中的主要挑战以及纳入CAH和CAIS的理据。随后，研究人员总结了CAH和CAIS的行为学研究、实验心理学和神经影像学研究结果，以探讨该研究如何促进对甾体激素组织化作用在情感结果中理解。尽管当前证据有限且异质性较高，本综述强调了产前激素变异性，特别是产前雄激素暴露，在塑造情感行为及其底层神经环路中的贡献。综述还强调了甾体激素、染色体性别、激素暴露时机、发育阶段和心理社会因素如何交互影响情感结果。通过神经影像学和标准化实验范式推进该工作，有望明确甾体激素变异性影响行为的机制通路。该工作还可为CAH和CAIS个体的针对性干预提供信息，支持其情绪健康和生活质量。
本综述围绕甾体激素与情感行为的关系展开，重点探讨了性发育差异（DSD）中的先天性肾上腺增生症（CAH）和完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）作为研究模型，以解析产前激素暴露对情感行为及其神经基础的组织化效应。
甾体激素与情感行为
情感行为指由个体情绪状态塑造的行动或反应，沿趋近（approach）和回避（avoidance）两个主要动机维度组织。研究将糖皮质激素（皮质醇）和性甾体激素（雄激素、雌激素、孕激素）与情感反应相关联，包括趋避行为、威胁敏感性、风险承担和奖赏敏感性等。
睾酮（Testosterone, T）与情感及趋避行为
实验研究表明，唾液睾酮浓度与对愤怒面部表情（社会威胁的替代指标）的注意偏向呈正相关。神经影像研究发现，基线游离唾液睾酮或血清T浓度与杏仁核反应性相关，但方向性不一致：部分研究显示正相关，另有研究报道年轻女性中较高的唾液睾酮与基底外侧杏仁核反应性降低相关。睾酮给药实验显示，其可增强杏仁核和眶额皮层（Orbitofrontal Cortex, OFC）对威胁刺激的反应性。在趋避任务（Approach-Avoidance Task, AAT）中，较低基线唾液睾酮与年轻男性在情感不一致试次中更高的腹外侧前额叶皮层/前额叶前部（vlPFC/aPFC）活动相关。在年轻女性中，舌下睾酮给药减少对愤怒面孔的回避行为，并调节威胁趋近与回避时的杏仁核活动。功能连接研究表明，睾酮影响杏仁核与前额叶区域间的耦合模式，如aPFC与杏仁核的连接方向因基线睾酮水平而异。此外，睾酮与杏仁核-前额叶的结构协变呈正相关，但具体前额叶区域存在性别差异。
雌二醇（Estradiol）和孕激素（Progesterone）与情感及趋避行为
月经周期相关研究提示雌二醇和孕激素的调节作用。单剂口服孕激素增加杏仁核对威胁面孔的反应性并增强其与内侧前额叶皮层（mPFC）的连接；雌二醇高水平与腹内侧前额叶皮层（vmPFC）和杏仁核在恐惧消退/回忆中的激活增强相关。口服避孕药使用者表现出杏仁核和PFC的功能与结构改变，可能影响趋避行为。
皮质醇（Cortisol）与情感及趋避行为
较高基线唾液皮质醇与对愤怒面孔的增强注意和更快反应相关。皮质醇给药增强对愤怒面孔的优先加工，但效应受特质与状态因素调节。在神经层面，皮质醇快速增强并缓慢降低杏仁核和背外侧前额叶皮层（dlPFC）活动及其连接，影响情绪反应性和调节。基线皮质醇与杏仁核-mPFC静息态连接呈负相关。
甾体激素与奖赏敏感性和风险承担
睾酮与风险承担
元分析显示睾酮水平与风险承担行为存在显著正相关，但效应受研究设计、行为类型和测量方法等因素调节。睾酮还增强奖赏敏感性，青春期早期较高睾酮与即时奖赏敏感性增加相关。神经影像研究中，青春期睾酮与纹状体激活的关联结果不一，部分显示正相关，亦有零或负相关发现。金钱激励延迟（Monetary Incentive Delay, MID）任务实验中，睾酮给药增加成年女性奖赏预期时的腹侧纹状体激活，但结果受年龄等因素影响。
雌二醇、孕激素与风险承担
雌二醇与风险承担存在小而显著的正相关，且效应较稳定，不受方法学因素调节。 fMRI研究显示月经周期中雌二醇水平影响奖赏预期时的OFC、杏仁核、中脑和纹状体反应。但亦有研究报道负相关或零相关。
皮质醇与风险承担
基线皮质醇与风险承担无显著关联，但急性应激诱导的皮质醇变化可能触发风险决策改变。皮质醇给药增加涉及大额奖赏的风险博弈选择，但也与奖赏相关神经活动降低相关。性别差异显著，提示皮质醇效应受性甾体激素调节，符合双激素假说（Dual-Hormone Hypothesis）。
CAH和CAIS作为研究甾体激素与情感行为关系的模型
上述研究面临区分组织化与激活性效应的挑战。激素浓度受多种因素影响，难以作为稳定特质解释，且与性别社会化效应混淆。DSD个体因产前内分泌水平更为确定，提供了考察早期激素变异性神经行为后果的独特框架。
先天性肾上腺增生症（CAH）
CAH最常见形式为21-羟化酶缺乏症（21OHD），导致皮质醇生物合成缺乏和后续肾上腺雄激素过量产生。经典型CAH（包括失盐型和单纯男性化型）影响约1/10000至1/20000个体。女性胎儿从妊娠第6-7周起暴露于高浓度肾上腺雄激素，导致外生殖器男性化。男性CAH虽不被视为DSD，但可作为相关对照组。治疗包括糖皮质激素替代和盐皮质激素（如需要），但常需超生理剂量以控制雄激素。
完全性雄激素不敏感综合征（CAIS）
CAIS由X染色体上雄激素受体基因突变导致受体功能失常，发病率约1/20000至1/99000。XY核型个体具有典型女性外生殖器，青春期出现女性第二性征但腋毛和阴毛稀疏或缺失。雄激素无法发挥作用，而外周芳香化使雌激素水平高于典型男性但低于典型女性。
CAH和CAIS情感行为研究现状
行为与实验研究：CAH个体
CAH个体与典型发育个体的行为差异研究集中于性别典型游戏、攻击性、空间能力等方面。部分研究发现女性CAH个体攻击性水平升高，但结果不一致，且与Prader评分或基因型的剂量-反应关系尚需更大样本验证。实验研究方面，CAH青少年表现出情绪知觉和记忆差异：对恐惧和愤怒面孔评分更负面，对负面图片和恐惧面孔的声明性记忆较差；在情绪知觉任务中，女性CAH个体对中性及负面刺激评分更负面。奖赏敏感性方面，唯一实验研究发现CAH青少年在奖赏条件下未表现出对照组那样的反眼跳任务准确性提升。CAIS个体的情感行为研究极为有限，主要集中于空间能力和性行为，缺乏实验性情感处理研究。
心理研究：精神症状自评量表
CAH和CAIS个体的心理健康自评研究结果不一。常见症状包括焦虑、抑郁、强迫倾向、偏执观念或精神病性症状以及外化行为问题。研究受方法学问题严重限制。
CAH精神诊断患病率
多项基于医疗登记数据的研究发现CAH个体抑郁、焦虑和相关障碍的终身患病率升高，部分研究与CAH表型严重程度相关（失盐型高于单纯男性化型）。男性CAH个体也报告精神发病率升高，包括酒精滥用和自杀风险增加。
CAIS精神症状
CAIS研究有限，但提示情绪和焦虑障碍及自杀意念风险增加。临床样本中85%符合至少一种精神障碍标准，以焦虑和抑郁最常见，但需注意方法学限制。
CAH和CAIS儿童的精神发病率
儿童青少年研究相对稀疏。部分家长报告研究未发现CAH与对照组的行为问题或焦虑抑郁症状差异，但儿童自评往往报告更多内化症状。其他研究发现CAH儿童外化问题、社交和注意问题增加，与睾酮和雄烯二酮水平相关。临床访谈揭示较高的适应障碍、心境恶劣伴自伤、社交恐怖等诊断率。
脑影像学研究：CAH
结构影像方面，早期研究发现CAH青少年杏仁核灰质体积减小，但后续研究结果不一致：部分成人研究未发现杏仁核差异但报告海马体积减小；另有研究发现颅内体积减小、脑脊液增加、前额叶和海马特定亚区体积减小。婴儿期研究未发现上述差异，提示发育阶段敏感性。最新大样本研究确认CAH个体杏仁核、距状裂皮层和海马下托灰质减少，且无性别×诊断交互作用。白质微结构研究一致发现多处纤维束各向异性分数（FA）降低和平均扩散率（MD）/径向扩散率（RD）增加，但与雄激素暴露或CAH表型无一致关联。糖皮质激素剂量与成人白质完整性呈正相关，但与青少年无关。
功能影像方面，仅三项任务态fMRI研究考察CAH个体的情感相关脑区。面孔观看任务发现CAH个体双侧梭状回和枕叶皮层激活增加；ROI分析显示女性CAH对负性面孔的杏仁核激活高于女性对照，接近男性对照模式，而男性CAH与男性对照无差异。情绪记忆任务发现CAH编码情绪面孔（尤其恐惧面孔）能力降低，且存在性别×诊断交互：男性CAH在回忆恐惧面孔时前扣带回、杏仁核和海马激活高于男性对照，而女性CAH则低于女性对照。第三项研究报道女性CAH在奖赏处理中相关网络（腹侧纹状体、OFC、vmPFC）连接增强，但样本量小。
脑影像学研究：CAIS
仅两项研究考察CAIS脑结构。与46,XY男性相比，CAIS女性海马体积更大、左颞叶皮层更薄；与46,XX女性相比，颅内体积更大。DTI显示白质分数各向异性模式介于46,XX女性和46,XY男性之间。功能连接研究发现CAIS女性与46,XX女性在默认模式网络和杏仁核-扣带回连接上相似，且均与46,XY男性不同。
讨论与局限
现有证据表明CAH个体存在情感处理的微妙改变，包括更负面的情绪评分和情绪记忆差异，支持回避或威胁敏感性偏向的假说。CAH女性攻击性问卷研究结果不一，实验证据匮乏。精神学研究提示CAH和CAIS个体精神障碍风险增加，但方法学差异限制结论可靠性，且难以区分激素直接影响与心理社会应激因素。
神经影像学结果提示CAH和CAIS影响情感相关脑区，但发现不一致。部分结构差异（如杏仁核体积减小）得到重复，但与当前激素水平或CAH表型关联不稳定。功能影像的性别×诊断交互效应支持早期雄激素暴露的组织化作用，但并非所有发现均符合产前雄激素假说。CAIS研究更为有限，但提示雄激素受体缺失对脑组织有广泛影响。
主要局限包括样本量小、方法学异质性、缺乏标准化实验范式和直接联系结构-功能-行为的研究。未来需更大样本、纵向设计、纳入不同CAH表型和CAIS个体、区分雄激素与糖皮质激素贡献，并采用AAT、MID等标准化任务，同时关注发育时机、青春期影响和生物-心理社会交互作用。
结论与展望
本综述综合行为学、神经影像和精神病学文献，考察了CAH和CAIS个体对理解情感行为神经内分泌机制的贡献。尽管证据有限且不一致，初步表明产前甾体激素变异性（特别是雄激素）可能参与塑造情感脑网络，同时强调激素类型、暴露时机、生物性别、发育阶段和心理社会因素的交互作用。推进该领域需借助神经影像和标准化实验范式，以明确甾体激素变异性影响行为的机制通路，最终改善CAH和CAIS个体的医疗照护和情感健康。
