《Frontiers in Neurology》：Prognostic significance and temporal patterns of glycemic variability in critically ill non-diabetic patients with ischemic stroke: a retrospective multicenter cohort study
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背景：危重症非糖尿病缺血性卒中（ND-IS）患者常表现出显著血糖波动，但传统血糖指标无法捕捉此类动态变化。关于血糖变异性（GV）与该患者群体预后相关性的证据仍有限。本研究旨在探讨危重症ND-IS患者中GV与多个随访时间点全因死亡率（ACM）的关联。方法：这项多
背景：危重症非糖尿病缺血性卒中（ND-IS）患者常表现出显著血糖波动，但传统血糖指标无法捕捉此类动态变化。关于血糖变异性（GV）与该患者群体预后相关性的证据仍有限。本研究旨在探讨危重症ND-IS患者中GV与多个随访时间点全因死亡率（ACM）的关联。方法：这项多中心队列研究分析了来自MIMIC-IV数据库（原始队列）和华北理工大学附属医院（验证队列）的2,971例ND-IS患者，时间跨度为2020年12月至2024年11月。GV以变异系数（CV）计算，研究对象被分为四等分（Q1-Q4）。采用生存分析（Kaplan–Meier）和多变量Cox比例风险模型评估GV与28天、90天、180天及365天ACM的独立关联。通过限制性立方样条评估非线性关系，通过受试者工作特征曲线（ROC）、决策曲线分析、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估预测性能。结果：在原始队列中，中位年龄为70岁（IQR 59–80），51.9%为男性。ACM随GV四分位递增而逐渐升高（Q4 vs. Q1：28天25.1% vs. 11.2%；365天32.0% vs. 12.8%；均p?**论文解读：危重症非糖尿病缺血性卒中患者血糖变异性的预后意义及时间模式**
**一、研究背景、现存问题与研究意义**
缺血性卒中（ischemic stroke, IS）约占所有卒中的80%，是全球死亡和致残的主要原因之一。在危重症非糖尿病缺血性卒中（non-diabetic ischemic stroke, ND-IS）患者中，急性脑损伤诱发的神经内分泌紊乱常导致显著的应激相关血糖波动，即使患者无预先存在的糖尿病或胰岛素抵抗。传统血糖指标（如糖化血红蛋白HbA1c、血红蛋白糖化指数HGI、应激高血糖比值SHR）提供的是静态或有限的评估，无法捕捉ICU住院期间血糖波动的动态特性。例如，HbA1c反映2–3个月的平均血糖水平，但不能检测急性血糖波动；HGI测量观察值与HbA1c预测值之间的偏差，但对应激反应下的快速变化缺乏敏感性；SHR基于入院与基线血糖比值，仅评估入院时高血糖严重程度，忽略血糖变化的频率和幅度。相比之下，血糖变异性（glycemic variability, GV）通过量化血糖振荡的幅度和频率，提供了更全面且临床相关的测量指标，能够捕捉危重症特征性的动态血糖波动。
近期研究逐渐报道GV与心血管事件、感染、肾衰竭及危重症患者不良临床结局之间的潜在关联。然而，多数既往研究将糖尿病和非糖尿病IS患者合并为一组进行分析，这种合并方法忽略了非糖尿病患者中应激诱导血糖波动的独特代谢机制（例如缺乏预先存在的胰岛素抵抗）。尽管部分亚组分析提示GV在非糖尿病患者中可能具有更强的预后效应，但该假设尚未得到系统探索。此外，许多研究使用单一指标（如标准差）评估GV，而非更全面的指标（如变异系数或平均血糖波动幅度），未能全面表征血糖不稳定性。而且，大多数研究聚焦于短期结局（如院内或28天死亡率），很少有研究考察365天全因死亡率（all-cause mortality, ACM）等长期终点，导致GV对患者预后的持续影响尚不明确。关键病理生理机制（如氧化应激和炎症反应）在ND-IS患者中尚未得到系统验证。
因此，这项多中心队列研究的目的是评估危重症ND-IS患者中GV与多个时间点ACM的关联，特别强调识别潜在的非线性关系、阈值效应和时间依赖性模式。进一步的目标是比较GV相对于传统疾病严重程度评分的独立预后意义。研究结果有望为危重症ND-IS患者的个体化血糖管理提供循证依据。该论文发表在《Frontiers in Neurology》。
**二、关键技术方法**
研究人员采用多中心回顾性队列设计，原始队列来源于麻省理工学院计算生理学实验室维护的MIMIC-IV数据库（3.1版），纳入2008–2022年间ICU住院的缺血性卒中患者；验证队列来源于华北理工大学附属医院，连续纳入2022年11月至2024年11月期间ICU住院的急性缺血性卒中患者。GV定义为ICU住院期间血糖水平的变异系数（coefficient of variation, CV = (SD / 平均血糖) × 100%），并基于25%、50%、75%百分位数将患者分为四个四分位（Q1–Q4）。采用Kaplan–Meier生存曲线、多变量Cox比例风险模型（逐步调整混杂因素）、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析非线性关联，并使用受试者工作特征曲线（ROC）、决策曲线分析（DCA）、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）评估预测性能。此外，通过Boruta算法和LASSO回归进行变量筛选，并进行敏感性分析（排除早期死亡、按ICU住院时长分层、调整血糖采样参数、处理异常值）。
**三、研究结果**
**3.1 基线特征**
研究共纳入2,971例ND-IS患者（原始队列2,788例，验证队列183例）。原始队列中位年龄70岁（IQR 59–80），男性占51.9%。高GV四分位（Q4）患者更常为女性，收缩压和舒张压更低，呼吸频率和心率更高，合并代谢和心血管疾病（如贫血、肾功能不全、冠心病、心力衰竭、COPD等）更常见，疾病严重程度评分（SOFA、APS III、SAPS II等）更高，实验室指标显示更明显的炎症、凝血和代谢异常，接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）、机械通气（MV）、抗生素、糖皮质激素、胰岛素等治疗的比例更高。随着GV水平升高，28天、90天、180天和365天ACM率逐渐增加（均p < 0.001），ICU和住院时长显著延长。验证队列虽样本量小，但核心临床结局趋势与原队列一致。
**3.2 变量筛选与特征重要性分析**
Boruta算法在所有时间点（28天至365天）一致地将GV列为前五位的预测变量，表明GV与预后具有持续稳定的关联。LASSO回归在所有预测模型中均选择GV，且其回归系数大小随时间增加，提示GV对死亡率的影响在长期中增强。两种方法整合支持GV作为稳定死亡预测因子，并观察到急性生理标志物（如舒张压DBP、急性肾损伤）的影响随时间下降，而反映慢性器官功能障碍的变量（如慢性肾脏病CKD、心力衰竭、恶性肿瘤、血尿素氮BUN）变得相对更重要。
**3.3 基于GV四分位分组的生存分析**
在原始队列和验证队列中，Kaplan–Meier生存曲线显示GV四分位之间显著分离，生存概率随GV升高而急剧下降，且该模式在所有时间点（28–365天）保持一致。高GV四分位（Q4）的生存曲线在早期阶段即出现陡峭下降（log-rank检验，所有p < 0.0001）。
**3.4 最优GV风险分层阈值的确定与验证**
探索性分析发现，最佳GV截断值随随访时间延长而逐渐降低：28天约30%，90/180天约20%，365天约15%。按这些阈值将患者分为高GV组和低GV组后，高GV组在所有随访时间点均显著增加ACM风险（HR范围为1.256–1.411，所有p < 0.001）。高GV组生存概率显著低于低GV组（所有log-rank p < 0.0001）。这些探索性阈值在验证队列中表现出定性一致性，提示短期结局中仅显著升高的GV（>30%）与死亡风险增加相关，而长期随访中，即使轻度升高（>15%）也足以区分高风险患者。
**3.5 Cox比例风险回归分析**
在原始队列中，模型1（未调整）和模型2（调整年龄、性别、种族）显示GV水平与ACM呈显著正趋势（P for trend < 0.001）。高GV四分位（Q3和Q4）与Q1相比死亡风险显著升高。在模型3（完全调整）中，Q4组相比Q1组在28天、90天、180天和365天的ACM风险分别升高1.307倍（95% CI 1.033–1.654，p = 0.026）、1.473倍（95% CI 1.196–1.814，p < 0.001）、1.447倍（95% CI 1.190–1.760，p < 0.001）和1.486倍（95% CI 1.236–1.788，p < 0.001）。Q2和Q3组在模型3中无显著关联（p > 0.05）。验证队列中，在相同完全调整模型下，Q4组死亡风险升高（HR范围5.190–7.729，所有p < 0.001），但点估计值因样本量小而统计不稳定，主要作为效应方向确认。
**3.6 GV的非线性与阈值效应分析**
限制性立方样条分析显示GV与ACM之间存在显著正相关（90、180、365天P for overall < 0.001），且检测到显著非线性（P for nonlinearity分别为0.030、0.030、0.025）。曲线表明，在低GV水平死亡风险相对稳定，超过约16–18%后风险陡峭上升，并在约36–38%处趋于平台。两段式Cox比例风险模型支持拐点约36%附近：低于拐点时GV每增加单位，死亡风险显著升高（HR约1.02，p < 0.0001）；高于拐点时上升趋势减弱（p > 0.05）。验证队列中虽平台期后略有上升趋势，但未达统计学意义。这些探索性分析提示可能存在的阈值效应，但需前瞻性验证。
**3.7 亚组分析**
按年龄、性别、种族及主要合并症进行的亚组分析显示，GV与ACM的关联在所有亚组中方向一致，且交互作用p值均≥0.05，表明这些因素未显著修饰该关联。探索性观察提示，高GV的死亡风险在无主要合并症（如心力衰竭、冠心病、慢性肾病）的亚组中数值上更高，但交互作用未达显著，需后续研究确认。
**3.8 GV的预测性能与增量效应分析**
以90天ACM为代表终点，GV模型的ROC曲线下面积（AUC）为0.747，显著优于所有传统严重程度评分（SOFA 0.659、APACHE II 0.686、APS III 0.686、OASIS 0.691、Pathos评分0.701、SAPS II 0.724；DeLong检验均p < 0.05）。决策曲线分析显示，GV模型在0.2–0.7常见风险阈值范围内提供最大的净临床获益。NRI和IDI显示，加入GV显著改善了模型的重分类和判别能力（28天NRI = 0.099, IDI = 0.003；90天NRI = 0.131, IDI = 0.007；180天NRI = 0.131, IDI = 0.006；365天NRI = 0.136, IDI = 0.008；均p < 0.05），且NRI和IDI值随时间逐渐增大，表明GV在预测长期死亡风险中贡献逐步增加的增量价值。
**3.9 敏感性分析**
排除ICU入院72小时内死亡的患者后，高GV与ACM的关联不仅保持显著，且效应更强（Q4组HR范围为1.517–1.690，均p < 0.05），提示排除反向因果后关联增强。按ICU住院时长分层（≤3天 vs. >3天）显示，住院>3天的患者中GV与死亡风险关联更显著（HR范围1.55–1.73，p < 0.05），而≤3天组无显著关联，表明ICU住院时长是重要修饰因子。调整血糖测量总次数、平均采样间隔和总采样时长后，GV与死亡的关联方向一致且仍显著（HR范围1.292–1.346，p < 0.05）。将GV异常值限制在0–96百分位后，长期死亡风险仍显著升高（90、180、365天均p < 0.001），表明结果稳健。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，该多中心队列研究系统揭示了危重症ND-IS患者中GV与ACM的独立关联，且该关联随时间推移而增强。限制性立方样条分析发现非线性关系，死亡风险在GV约16–18%后陡增，约36–38%后平台，提示可能存在的生物学饱和效应。通过Boruta和LASSO回归，研究提出一种“时间依赖风险迁移模型”：GV的死亡预测重要性从急性阶段（与急性生理标志物相当）逐渐增强至长期阶段（成为最重要的预测因子之一），反映死亡决定因素从急性生理依赖向慢性代谢依赖的转变。与既往研究相比，本研究将随访期延长至365天，并专门聚焦于ICU ND-IS患者，减少了预先存在的糖代谢紊乱的混杂。GV的独立预后意义在完全调整模型中保持显著，且优于传统严重程度评分。当前国际指南（如ADA 2025、SCCM 2024、AHA/ASA 2024）关注于维持血糖140–180 mg/dL及预防低血糖，但缺乏对GV监测或管理的具体建议。本研究结果提示，将GV稳定纳入常规管理可能在现有血糖控制目标基础上增加实质性临床价值，支持更动态的风险评估和精准化ICUI治疗。研究局限性包括回顾性设计、缺乏卒中特异性预后因素（如NIHSS评分）的调整、胰岛素治疗作为中介变量的潜在混杂、验证队列样本量小导致效应估计不精确、以及GV计算基于最低三次测量等。尽管如此，GV被稳健识别为危重症ND-IS患者中强效的时间依赖性风险标志物。
**结论翻译**：基于MIMIC-IV数据库的原始队列证实，升高的血糖变异性（GV）与危重症非糖尿病缺血性卒中（ND-IS）患者全因死亡率（ACM）风险增加之间具有一致且独立的关联。该正向关联在较小规模的外部验证队列中也观察到方向一致性。多个时间点的探索性分析提示，GV与死亡率之间关联的强度可能随时间增加。此外，这些分析指出一种潜在阈值效应，即死亡风险表现出非线性模式，并在较高GV水平下趋于平稳。这种时间依赖性和非线性关联的生物学基础有待进一步研究。这些发现为危重症卒中患者血糖管理的临床证据基础增添了新内容，并强调了进一步研究探讨GV是否可纳入ICU代谢风险评估方案的价值。
