《Frontiers in Oncology》：POU2F3-positive small cell neuroendocrine carcinoma of the urinary tract: a clinicopathological analysis of five cases
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目的：探讨POU2F3在泌尿道小细胞癌（SmCC）中的表达并评估其诊断价值。方法：研究人员对2023年1月至2025年11月在台州市中心医院和复旦大学附属肿瘤医院病理科诊断的5例POU2F3阳性泌尿道SmCC进行回顾性分析。进行免疫组织化学和下一代测序（NGS
目的：探讨POU2F3在泌尿道小细胞癌（SmCC）中的表达并评估其诊断价值。方法：研究人员对2023年1月至2025年11月在台州市中心医院和复旦大学附属肿瘤医院病理科诊断的5例POU2F3阳性泌尿道SmCC进行回顾性分析。进行免疫组织化学和下一代测序（NGS），并结合文献复习分析临床病理和分子特征。结果：研究组纳入5例患者。2例女性患者年龄67岁和62岁，患有膀胱肿瘤，表现为肉眼血尿；均接受经尿道膀胱肿瘤切除术。3例男性患者年龄69-70岁，肿瘤位于输尿管（n=2）和肾盂（n=1）。组织学上，所有肿瘤显示小圆形蓝染细胞，具有高核质比、细颗粒状染色质、不明显的核仁、频繁核分裂和局灶性凝固性坏死。免疫组织化学显示常规神经内分泌标志物（CgA和Syn）缺失。所有病例均观察到p53异常表达，4例RB1缺失。上皮标志物呈弱阳性或核旁点状阳性。所有5例均显示弥漫性POU2F3表达。6例常规膀胱SmCC（CgA和Syn阳性）作为对照，均POU2F3阴性。1例进行NGS显示TP53错义突变（p.V225I）。随访期间，3例患者发生远处转移。结论：POU2F3可作为识别神经内分泌标志物缺失或低表达的泌尿道SmCC的有用标志物。其应用可提高诊断准确性并有助于识别潜在的神经内分泌低表型。
泌尿道小细胞癌（SmCC）是一种罕见且侵袭性强的神经内分泌肿瘤，最常累及膀胱，偶见于上尿路（输尿管和肾盂）。患者常以血尿、排尿困难等非特异性症状就诊，因起病隐匿、进展迅速，确诊时多已处于晚期，预后差。组织学上，SmCC呈现典型小细胞形态，并表达突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）等神经内分泌标志物。然而，近年研究发现部分肿瘤缺乏常规神经内分泌标志物表达，提示存在分子异质性。在小细胞肺癌（SCLC）的分子分型中，POU class 2 homeobox 3（POU2F3）被鉴定为神经内分泌低亚型SCLC-P的谱系定义转录因子，其表达与神经内分泌标志物减少或缺失密切相关。这一发现促使研究人员关注POU2F3在肺外小细胞癌中的作用。目前，泌尿道POU2F3阳性SmCC的特征尚不明确，相关数据有限。本研究通过报道5例POU2F3阳性泌尿道SmCC，描述其临床病理特征，强调POU2F3在识别可能被漏诊的罕见神经内分泌低表型中的诊断价值。研究论文发表在《Frontiers in Oncology》。
研究人员开展了什么研究：研究人员对2023年1月至2025年11月在台州市中心医院和复旦大学附属肿瘤医院诊断的5例POU2F3阳性泌尿道SmCC进行回顾性分析，通过免疫组织化学和下一代测序（NGS）检测其分子病理特征，并结合文献复习总结临床病理特点。得出以下结论：POU2F3可作为识别神经内分泌标志物缺失或低表达的泌尿道SmCC的有用标志物，其应用可提高诊断准确性，有助于识别潜在的神经内分泌低表型。重要意义在于为这类罕见肿瘤的精准诊断提供了新标记，并为进一步研究其生物学和临床意义奠定了基础。
为开展研究用到的主要关键技术方法：研究样本来源于台州市中心医院和复旦大学附属肿瘤医院，包括2例经尿道切除标本和3例活检标本。主要技术方法包括：（1）免疫组织化学（EnVision二步法，Roche BenchMark XT自动染色系统），检测CK7、CK20、CK5/6、细胞角蛋白AE1/AE3、GATA3、Syn、CgA、INSM1、NKX2.2、RB1、p53、p16、Ki-67、HER2及POU2F3抗体；（2）分子分析：对1例样本进行靶向捕获测序（Illumina测序平台），分析DNA和RNA。
研究结果：
临床发现：5例患者中女性2例，男性3例，中位年龄67岁（范围62-70岁），均无恶性肿瘤病史。最常见的症状为肉眼血尿和下腹痛。2例女性患者肿瘤位于膀胱，3例男性患者分别位于输尿管（2例）和肾盂（1例）。影像学显示孤立性肿块，最大径2.5 cm至7.7×4.8 cm。
病理发现：大体呈灰白至灰褐色组织碎片。镜下见肿瘤细胞排列成片状或巢状，由小至卵圆形细胞组成，胞质稀少、核质比高，染色质细颗粒状、核仁不明显，核分裂象多见，常见凝固性坏死和核挤压。浸润深度因标本类型而异，活检标本评估有限。
免疫组织化学发现：常规SmCC对照组（CgA和Syn阳性）中POU2F3阴性。POU2F3阳性病例中，POU2F3呈弥漫强核表达（>70%肿瘤细胞）。神经内分泌标志物CgA和Syn在POU2F3阳性病例中大多阴性或仅罕见阳性。所有病例均显示p53异常表达（弥漫过表达、完全缺失或胞质阳性），4例RB1表达缺失。上皮标志物AE1/AE3显示核旁点状阳性，支持上皮分化。Ki-67增殖指数高（70%-90%）。
分子发现：1例NGS分析检出TP53错义突变（p.V225I，外显子7）。
治疗与随访：患者均接受手术和/或化疗。随访期间3例发生远处转移。
讨论总结部分：泌尿道原发性神经内分泌肿瘤中SmCC最常见，常与高级别尿路上皮癌并存，纯SmCC罕见。形态学上与肺及胃肠道SmCC相似，临床高度侵袭性，易早期转移，初始化疗敏感但易复发。传统诊断依赖形态学联合上皮和神经内分泌标志物，但部分典型病例缺乏或低表达神经内分泌标志物，增加诊断难度。POU2F3最初在SCLC中发现，定义SCLC-P亚型，与ASCL1和NEUROD1互斥。在肺外SmCC中，Cai等报道约1/3膀胱SmCC为POU2F3阳性，保留典型形态但神经内分泌标志物表达变异，CgA常阴性，且POU2F3阳性病例生存趋势更佳。本研究中形态学纯SmCC比例较高，与既往认识不同，但病例数有限，尚需明确是否与POU2F3阳性特征相关。组织起源不明，可能涉及谱系可塑性：尿路上皮中无天然tuft细胞，肿瘤可能源于tuft细胞样前体或TP53/RB1失活后尿路上皮细胞转分化。本研究中p53异常表达和RB1频繁缺失与常规SmCC相似，提示共享分子改变。诊断方面，POU2F3应用有助减少误诊：本组病例虽具典型SmCC形态，但常规神经内分泌标志物阴性，若无POU2F3染色易误诊为低分化尿路上皮癌或基底样鳞状细胞癌；弥漫强核POU2F3表达可排除常规上皮性恶性肿瘤，支持SmCC的神经内分泌低或沉默表型。对小细胞形态但缺乏神经内分泌标志物的肿瘤（尤其小活检或转移灶）应考虑POU2F3免疫染色。治疗方面，铂类化疗仍是基础，局部疾病新辅助铂类化疗后行确定性局部治疗比单纯手术更优；晚期疾病以铂-依托泊苷为主。目前无POU2F3指导治疗的临床证据。该免疫表型可能提示生物学异质性，但泌尿道SmCC分子数据有限，SCLC证据提示POU2F3肿瘤可能具有独特治疗弱点，但相关性不确定。研究局限性包括：回顾性设计、样本量小；选择偏倚（仅POU2F3阳性病例）；仅1例分子数据；对照组小且限于常规膀胱SmCC；随访有限。研究结论翻译：总之，POU2F3阳性泌尿道SmCC可能代表一个诊断相关亚群，具有潜在不同生物学特征。识别这一模式可提高诊断准确性，并为进一步研究其生物学和临床意义提供基础。
