《Frontiers in Human Neuroscience》：State-dependent dual-site prefrontal TMS bidirectionally modulates working-memory accuracy
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工作记忆（Working Memory, WM）是一种核心认知功能，既具有可研究的机制基础，也具有临床相关性，因此成为无创神经调控的主要靶点。然而，针对背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的经颅磁刺激（
工作记忆（Working Memory, WM）是一种核心认知功能，既具有可研究的机制基础，也具有临床相关性，因此成为无创神经调控的主要靶点。然而，针对背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）研究在WM结果上表现出变异性，这可能是因为单一位点刺激方案未能调动支持WM的分布式网络动态，且效应取决于瞬时脑状态。在此，研究人员测试了与单独单一位点DLPFC刺激相比，双位点序贯TMS——即兴奋性间歇性θ爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）作用于左侧DLPFC，结合抑制性连续性θ爆发刺激（continuous theta-burst stimulation, cTBS）作用于内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）——是否产生状态依赖的WM表现调节。37名健康成年人完成了受试者内方案，包含混合的0-back和2-back WM条件。每次任务运行前自我报告的疲劳程度作为参与者认知状态的粗略指标。贝叶斯线性混合模型揭示了一个清晰的状态依赖模式：在高负荷2-back条件下，当参与者报告低疲劳时，双位点刺激提高了准确度，而在报告高疲劳时则损害了准确度。在0-back条件或反应时间上未发现可靠效应。这些发现表明，相对于单一位点刺激，双位点前额叶TMS可根据参与者的认知状态双向调节WM准确度，凸显了认知增强中状态感知和网络敏感性刺激方法的重要性。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
工作记忆（Working Memory, WM）作为暂时维持和处理信息的能力，是推理、语言理解和决策等目标导向行为的核心基础（Baddeley, 2003）。WM容量有限，个体间差异显著，并在多种精神及神经疾病（如精神分裂症、注意缺陷/多动障碍、年龄相关认知衰退）中受损（Barch and Ceaser, 2012）。由于其在正常认知和临床病理中的核心地位，WM成为认知增强干预的主要靶点。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已成为探究WM因果神经机制及增强WM表现的重要工具（Rossi et al., 2021）。其中，θ爆发刺激（theta-burst stimulation, TBS）因能在短刺激时间内诱导皮质兴奋性的持久后效应而备受关注：间歇性θ爆发刺激（intermittent TBS, iTBS）通常具有兴奋性，增加皮质兴奋性；连续性θ爆发刺激（continuous TBS, cTBS）则具有抑制性（Huang et al., 2005）。这些特性使TBS方案特别适用于需要在单次实验内高效调控多个脑区的实验。
大多数WM-TMS研究聚焦于背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），该区域是额顶执行控制网络的关键节点，在WM任务中持续激活（Wager and Smith, 2003）。然而，针对DLPFC的兴奋性TMS对WM表现的调节效应往往微弱且不一致（Asgarinejad et al., 2024；Xu et al., 2024），这可能反映了刺激参数、神经解剖变异以及单一位点方案未能捕捉支撑WM的分布式网络动态。WM并非孤立依赖DLPFC，而是依赖于多个大规模脑网络之间的协调互动（Liang et al., 2015）。有效的WM表现与任务正性区域的激活及默认模式网络（default-mode network, DMN）的同时抑制相关，尤其是DMN的主要枢纽——内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）（Anticevic et al., 2012）。更强的任务相关mPFC抑制与更好的WM表现相关，而抑制减弱则伴随mPFC与DLPFC之间反相关减弱（Whitfield-Gabrieli et al., 2009）。这些观察表明，DLPFC激活与mPFC抑制之间的平衡是WM效率的关键决定因素。基于此网络视角，单独刺激DLPFC可能不足以产生稳健的WM增强。双位点刺激方法通过扰动互联脑区间的协调活动被提出以应对这一局限（Wei et al., 2026）。结合DLPFC兴奋性刺激与mPFC抑制性刺激的双位点方案可能强化支持有效WM表现的自然任务正性/DMN拮抗关系。
此外，研究基于“网络松驰性”概念（Chen et al., 2025），该概念认为并非所有神经网络变异维度对认知表现的影响均等。在松散系统中，表现不均衡地依赖于少数“刚性”维度（即机制上具有影响的网络活动轴），而对“松散”维度上的变异相对不敏感。应用于WM，该框架提示DLPFC和mPFC在WM控制最相关的刚性维度上占据可分离却互作的位置，沿这些刚性维度的扰动应对行为产生最大影响。
然而，脑刺激效应很可能因条件而异。越来越多的证据表明，TMS结果受刺激时脑瞬时状态的强烈影响（Silvanto et al., 2008；Bradley et al., 2022）。同一刺激方案可能因神经活动水平、唤醒度和网络配置而增强、损害或无影响。自我报告的疲劳为这些状态波动提供了一个行为上易获取的窗口。主观疲劳评分与客观唤醒度下降指标（如瞳孔直径减小、WM表现中刺激诱发的瞳孔反应减弱）相关（Hopstaken et al., 2015）。在神经层面，主观精神疲劳与任务参与时DMN活动增加及任务相关区域活动低下相关（Gergelyfi et al., 2021），并与DMN节点与任务正性皮层间的反相关减弱相关（Gui et al., 2015）。这些动态与WM直接相关，因为mPFC-DLPFC反相关程度可预测健康成人的WM容量（Keller et al., 2015）。高疲劳时，mPFC活动在任务参与中倾向于持续而非抑制，DLPFC与mPFC间的反相关变得不稳定，这恰好是旨在调控这两个脑区的双位点TMS所要调节的网络配置。低疲劳状态则与稳健的DLPFC参与和有效的mPFC抑制相关，为通过兴奋性DLPFC和抑制性mPFC刺激进一步强化创造了条件。
因此，研究人员提出具体假设：相较于单独刺激DLPFC，结合DLPFC兴奋性刺激与mPFC抑制性刺激应产生更强且更状态敏感的WM调节，并且调节方向取决于参与者的认知状态。研究人员在受试者内实验中采用序贯θ爆发刺激及经充分验证的WM任务，以自我报告疲劳作为参与者瞬时认知状态的代理指标，检验了这一假设。
**研究内容与结论**
研究人员招募了37名健康成年人（平均年龄24.1±3.7岁），每位参与者完成两次实验，间隔7天：一次双位点实验（左侧DLPFC兴奋性iTBS + mPFC抑制性cTBS），一次单一位点实验（左侧DLPFC兴奋性iTBS + mPFC假cTBS）。WM任务改编自人类连接组计划（Human Connectome Project, HCP）范式，包含低负荷0-back和高负荷2-back条件，使用自然刺激（面孔、地点、工具、身体部位）。每次任务运行前，参与者通过按键报告当前疲劳水平为“低”或“高”。采用贝叶斯线性混合模型分析准确度和中位反应时间。
结论：结果显示明确的状态依赖模式。在高负荷2-back条件下，双位点刺激在低疲劳时显著提高准确度（后验中位数差异：+1.08%，95%最高后验密度区间[HPD] [0.10%, 1.95%]，99%后验概率支持正向效应），但在高疲劳时显著损害准确度（后验中位数差异：-1.96%，95% HPD [-3.87%, -0.13%]，98%后验概率支持负向效应）。低疲劳与高疲劳状态间的准确度差异（低-高）后验中位数为1.66%（95% HPD [0.02%, 3.45%]，Pr(Δ>0)=0.98）。0-back条件下未观察到可靠效应，反应时间方面也无可靠效应。补充分析表明，实验内刺激顺序（iTBS在先或cTBS在先）未改变这一双向模式。这些发现表明，双位点前额叶TMS可根据认知状态双向调节高负荷下的WM准确度，且效应特异于WM表征质量而非一般处理速度。该研究发表在《Frontiers in Human Neuroscience》。
**主要关键技术方法**
1. **双位点序贯θ爆发刺激（TBS）**：采用iTBS（600脉冲，约190秒）作用于左侧DLPFC（MNI坐标：-40, 34, 29），cTBS（600脉冲，40秒）作用于mPFC（MNI坐标：-4, 30, 30），间隔约30秒。刺激强度为个体静息运动阈值的80%。所有靶点通过个体T1加权MRI神经导航实现解剖精度。
2. **工作记忆任务**：采用HCP改编的0-back与2-back混合阻断设计，使用四类自然视觉刺激（面孔、地点、工具、身体部位），每轮包含等数量的0-back和2-back阻断，随机顺序。
3. **状态评估**：每次任务运行前参与者通过按键报告当前疲劳水平（低/高），作为认知状态的粗略指标。
4. **贝叶斯线性混合模型**：分别对准确度和中位反应时间建模，核心项为三向交互（TMS×WM负荷×疲劳），并纳入基线表现、运行编号、刺激类型、TMS顺序作为协变量，随机截距和随机斜率考虑个体差异。后验推断使用弱信息先验，效应稳健性标准为95% HPD区间排除零且至少97.5%后验概率支持效应方向。
**研究结果**
**3.1 状态依赖的双向准确度调节**
在高负荷2-back条件下，双位点刺激相对于单一位点刺激的效果取决于疲劳状态。低疲劳时，双位点刺激显著提高准确度（后验中位数ΔAccuracy = 1.08%，95% HPD [0.10%, 1.95%]，Pr(Δ>0)=0.99）；高疲劳时，双位点刺激显著损害准确度（后验中位数ΔAccuracy = -1.96%，95% HPD [-3.87%, -0.13%]，Pr(Δ<0)=0.98）。低疲劳与高疲劳状态间的准确度差异（低-高）后验中位数为1.66%（95% HPD [0.02%, 3.45%]，Pr(Δ>0)=0.98）。低负荷0-back条件下，无论疲劳状态如何，双位点与单一位点刺激间均无可靠差异。
**3.2 反应时间无可靠效应**
所有比较中，反应时间的后验分布居中于零，95% HPD区间含零（图2B），表明刺激方案未影响一般处理速度，仅选择性调节高认知负荷下的WM表征质量。
**3.3 刺激顺序不影响状态依赖模式**
针对2-back准确度的补充贝叶斯模型（以TMS顺序替代WM负荷）显示，无论iTBS在先还是cTBS在先，双向模式定性一致：低疲劳时双位点刺激数值上具优势（iTBS在先：中位数ΔAccuracy = 0.84%，Pr(Δ>0)=0.95；cTBS在先：中位数ΔAccuracy = 1.24%，Pr(Δ>0)=0.98），高疲劳时数值上表现劣势（iTBS在先：中位数ΔAccuracy = -1.43%，Pr(Δ<0)=0.88；cTBS在先：中位数ΔAccuracy = -2.18%，Pr(Δ<0)=0.97）。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，所观察到的低疲劳与高疲劳下的相反效应与基于任务正性前额叶系统与mPCF锚定的默认模式过程间动态互作的机制解释一致。低疲劳/高警觉状态下，额顶控制网络与DMN可能处于特征性反相关配置，DLPFC活动升高、mPFC活动抑制；双位点刺激可能强化该任务正性配置，放大支持WM的自然网络动态，从而提升表现。高疲劳时，脑控制状态可能更不稳定，DMN在任务中侵入更强，双位点扰动可能将系统推离最优工作点，表现为表现下降。网络松驰性框架提供了补充解释：疲劳可能反映脑状态偏离最优支持WM的刚性维度，双位点沿DLPFC-mPFC维度的扰动根据起始状态（低疲劳对齐、高疲劳不对齐）产生相反行为方向。WM负荷特异性表明，当目标网络被任务需求最大化招募时，神经调控发挥最强杠杆作用。无可靠RT效应提示选择性影响WM表征精度。刺激顺序一致的结果支持iTBS与cTBS后效应在任务窗内的时间重叠。
研究人员总结结论：将mPFC抑制性刺激添加至DLPFC兴奋性刺激，能产生单独DLPFC刺激未观察到的状态依赖WM准确度变化，调节方向取决于参与者疲劳状态。尽管缺乏纯假条件无法断定绝对增强或损害，但观察到的状态依赖分离支持更广泛原则：多部位、网络敏感性刺激方法可能捕捉到单部位方案遗漏的动态。这些发现鼓励未来研究纳入完整假控制及客观状态监测，以进一步刻画双部位前额叶TMS可靠调节认知表现的条件。
