《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Voluntary wheel exercise reduces pain behavior by modulating neuroinflammation in neuropathic pain
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神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由体感神经系统损伤或疾病引发的一类常见病症，其核心病理特征为中枢神经系统与外周神经系统的过度炎症反应，临床治疗极具挑战性。近年来，运动疗法已成为疼痛领域的研究热点，其中自愿跑轮运动（voluntary
神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是由体感神经系统损伤或疾病引发的一类常见病症，其核心病理特征为中枢神经系统与外周神经系统的过度炎症反应，临床治疗极具挑战性。近年来，运动疗法已成为疼痛领域的研究热点，其中自愿跑轮运动（voluntary wheel running, VWR）是动物实验中常用的简易有氧运动模型，其镇痛效应被认为与神经炎症系统的稳态重建密切相关。本文系统探讨VWR对参与NP调控的脑、脊髓、背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）及外周神经炎症反应的调控作用：VWR可通过降低上述区域的促炎细胞因子水平、升高抗炎细胞因子表达发挥抗炎效应，同时可减少脑、脊髓及DRG中胶质细胞的活化程度，进而实现对神经炎症的精准调控。本研究通过梳理VWR调节NP中神经炎症的作用机制，阐明其减轻疼痛行为的生物学基础，以期深化对VWR在NP治疗中应用价值的认知。
1 引言
神经病理性疼痛（NP）由体感神经系统损伤或疾病导致，核心症状包含自发性疼痛、痛觉过敏、触诱发痛及感觉异常，普通人群发病率约为6.9%–10%。NP与伤害性疼痛的病理机制存在本质差异，常需多模式联合治疗，非药物干预尤其是运动疗法已成为疼痛研究的重要方向。神经炎症指外周神经系统（peripheral nervous system, PNS）与中枢神经系统（central nervous system, CNS）发生的炎症反应，以胶质细胞活化及炎性介质释放为核心特征，可放大伤害性信号传导，是推动NP发生与持续的关键病理环节。临床研究及动物实验均证实，运动可通过调节神经炎症减轻NP相关行为学改变。自愿跑轮运动（VWR）是将跑轮置于动物饲养笼内的自发有氧运动模型，区别于可能采用厌恶刺激的强迫运动模型，VWR可在低应激条件下实现自主活动，适用于NP中长期运动镇痛效应的研究。
既往研究已报道VWR可调节神经炎症并改善多种NP模型的疼痛行为，但相关机制尚未得到系统性总结。本综述聚焦VWR对脑、脊髓、背根神经节（DRG）及外周神经的神经炎症调控通路，并探讨连接自愿运动与镇痛效应的潜在上游分子机制，为VWR的临床转化提供理论依据。
2 自愿跑轮运动对神经病理性疼痛的影响
体力运动可在多个临床前与临床场景中改善慢性疼痛及NP。现有文献证据表明，VWR可改善NP动物模型的疼痛相关行为，降低疼痛敏感性，其获益涉及抑制炎症反应、增强神经可塑性及减少焦虑相关行为等多重机制。研究常用模型包括慢性压迫性损伤（chronic constriction injury, CCI）、坐骨神经部分结扎（partial sciatic nerve ligation, PSL）、脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）、化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）及药物诱导神经病变模型。预适应研究显示，大鼠CCI术前开展6周VWR可减轻术后机械性痛觉超敏；小鼠PSL模型中，活跃VWR可通过降低恐惧与焦虑相关反应诱导运动相关性痛觉减退；抗逆转录病毒治疗诱导的NP模型中，13周VWR干预从第9周起即可降低小鼠机械与热痛敏反应；紫杉醇诱导的癌痛模型中，VWR在模型建立前、中、后实施均可延缓异常疼痛发生并减轻疼痛行为；SCI模型小鼠中，仅VWR组在第4周表现出显著的热痛觉过敏比例下降及Basso小鼠评分（Basso Mouse Scale, BMS）改善。
VWR参数研究中，个体间跑距与跑速存在显著异质性，但与感觉阈值无明确相关性；另有研究报道总跑距与缩足潜伏期呈正相关。干预时机与时长亦影响效应：少于3周的预适应不足以产生保护效应，预防获益在3至6周间逐渐显现。自愿运动与强迫运动的机制存在差异，前者因避免强迫运动引发的应激干扰疼痛感知，且不与睡眠剥夺重叠，常表现出更强的镇痛效应。SCI模型研究中，VWR组的运动时长与距离均优于强迫跑台组，进一步支持其临床转化潜力。
3 VWR通过调节神经炎症缓解NP的机制
外周神经损伤后的疼痛持续存在提示存在主动的疾病进展过程，神经炎症可触发突触功能障碍、神经元损伤及累及脑、脊髓、DRG与外周神经的病灶形成。神经炎症的调控因子包括巨噬细胞、细胞因子与趋化因子，其中脊髓与脑内的小胶质细胞与星形胶质细胞发挥核心作用。神经损伤后促炎细胞因子与趋化因子升高，进一步激活炎症信号通路，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）是典型炎性介质，脑缺血损伤可通过TNF-α受体1（TNF-α receptor 1, TNFR1）触发凋亡信号；抗炎细胞因子如白细胞介素（interleukin, IL）-10与IL-4则可限制组织损伤并恢复免疫稳态。VWR通过升高抗炎细胞因子、降低促炎细胞因子及胶质细胞活化，在多解剖层面协调炎症与神经可塑性改变，最终缓解NP。
3.1 VWR对脑神经炎症的影响
神经炎症可导致皮质与海马功能异常，参与NP的发生。VWR可减少皮质与海马内神经炎症因子的累积，调节炎症因子表达并预防脑神经炎症。研究显示，C57BL/6小鼠开展7周VWR后，前额叶皮质、海马与小脑内的抗炎细胞因子IL-4与IL-10水平升高，IL-10可通过降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎介质改善NP；SNI大鼠在 enriched环境联合VWR干预45天后，脑内TNF-α与IL-1β水平下降，IL-10表达升高；VWR还可抑制促炎趋化因子CCL-2与CXCL-10的过表达，减轻脑神经炎症；创伤性脑损伤模型中，7天VWR可显著降低脑内IL-12、干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）与CCL-2水平，缓解炎症应答。
胶质活化是脑神经炎症的核心驱动因素，VWR可降低中枢免疫微环境中的胶质细胞过度活化。研究显示，C57BL/6J与Thy1-GFP小鼠开展6周VWR后，大脑皮质内小胶质细胞数量显著减少；创伤性脑损伤大鼠中，VWR可下调小胶质标记物iNOS、CD16与IL-1β的表达水平。
神经可塑性是神经系统适应外界刺激的能力，VWR可通过降低炎症与凋亡改善海马缺血后记忆障碍，逆转NP模型中的记忆损伤；还可增加小鼠齿状回树突总长度、复杂度及棘密度，增强海马可塑性。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2）可诱导抗氧化酶表达，VWR小鼠脑毛细血管内磷酸化Nrf2表达升高，支持其抗氧化信号在神经可塑性中的作用；运动还可通过酮体β-羟基丁酸促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达，VWR可增加海马BDNF水平，且其效应优于强迫运动。
3.2 VWR对脊髓神经炎症的影响
NP可诱导脊髓持续炎症，增加背角内TNF-α、IL-1β等细胞因子及小胶质细胞、星形胶质细胞的数量。VWR可抑制脊髓神经炎症并增强镇痛效应：CCI模型中，6周VWR可下调脊髓内IL-1β等炎症因子，改善疼痛行为；实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）小鼠中，30天VWR可降低脊髓促炎细胞因子IL-17水平，升高Nrf2与IL-10表达，调节细胞因子平衡并改善神经炎症；MOG35-55诱导的EAE小鼠中，30天VWR可降低脊髓炎症标记物，延迟EAE发病并改善疼痛行为。
VWR还可通过减缓小胶质细胞增殖缓解神经炎症。SCI模型研究显示，仅VWR组表现出显著的BMS评分改善，同时脊髓腹角内星形胶质细胞标记物GFAP与小胶质细胞标记物Iba1表达降低；福尔马林注射模型中，久坐组脊髓前角与中间带可见大量Iba1免疫反应阳性小胶质细胞，而VWR组未见明显表达。综上，VWR通过抑制脊髓星形胶质细胞与小胶质细胞活化，逆转机械性痛觉超敏并减轻NP。
3.3 VWR对DRG神经炎症的影响
DRG轴突损伤可导致神经元过度兴奋，参与NP发生。NP可诱导DRG内离子通道异常激活，促进炎症因子与趋化因子释放，加重疼痛。研究显示，VWR联合慢性ddC处理可缓解机械痛敏，降低DRG内伤害性神经元膜兴奋性；CCI大鼠中，6周VWR可显著降低DRG内巨噬细胞标记物Iba1、趋化因子CCL-2及神经元损伤标记物激活转录因子3（activating transcription factor 3, ATF3）的表达，提示VWR可调节DRG细胞因子并改善神经元损伤。DRG初级感觉神经元被卫星胶质细胞（satellite glial cells, SGCs）包裹，神经元-SGC相互作用调控体感与伤害性信号传导，神经炎症可激活SGCs并诱导病理改变。脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）注射模型中，7天VWR可抑制GFAP上调，减少SGC活化并改善DRG神经炎症，提示VWR可通过抑制SGC活化缓解NP。
3.4 VWR对其他外周神经炎症的影响
外周神经损伤可诱导脊髓背角小胶质细胞大量增殖，神经炎症参与受损神经元相关的NP进程。NP动物模型的坐骨神经中存在大量炎症因子，直接参与NP发生。促炎细胞因子TNF-α驱动外周神经炎症，而抗炎细胞因子IL-10可调节坐骨神经炎症并促进神经再生。运动训练可降低慢性坐骨神经压迫损伤后的周围神经痛及TNF-α、IL-1β过表达；C57BL/6J雄性小鼠开展14天VWR可预防持续性痛觉超敏，甚至逆转坐骨神经结扎诱导的痛觉超敏；CCI大鼠中，VWR可降低坐骨神经内CCL-2与Iba1表达，升高血清抗炎介质水平，改善疼痛行为。
4 VWR介导镇痛的潜在上游分子通路
除下游炎症改变外，多条上游信号通路可能连接自愿运动与NP的神经炎症调控。首先，VWR可激活神经营养信号：运动诱导的BDNF可通过TrkB与CREB相关可塑性通路，维持突触稳定性并抑制伤害性信号传导；运动还可通过酮体β-羟基丁酸促进BDNF表达，为体力活动、代谢与神经可塑性的关联提供机制解释。NP模型中，VWR还与Nrf2相关抗氧化信号激活及IL-1β、TNF-α、NLRP3、NF-κB p65、Iba1、CCL-2、ATF3的降低相关，提示VWR通过协调神经营养、抗氧化与细胞因子通路，而非单一抑制炎症介质，减轻外周与中枢敏化。
此外，β-羟基丁酸可通过羟基羧酸受体2（hydroxycarboxylic acid receptor 2, HCAR2/GPR109A）发挥作用，该受体参与神经免疫调节与疼痛相关神经炎症。研究显示，β-羟基丁酸-HCAR2轴参与NP可塑性调控，HCAR2活化可抑制小胶质细胞反应性、减少促炎细胞因子释放并调节神经元兴奋性。未来研究需直接验证VWR诱导的代谢变化是否通过BDNF/TrkB-CREB、β-羟基丁酸/HCAR2、Nrf2及NF-κB/NLRP3信号通路调控小胶质细胞、星形胶质细胞、SGCs与巨噬细胞的反应，进一步明确上游通路对VWR镇痛转化的支撑价值。
5 结论
本综述系统总结了VWR诱导的NP神经炎症改变及其镇痛机制。VWR通过降低促炎细胞因子、升高抗炎介质、下调小胶质细胞与星形胶质细胞标记物Iba1与GFAP、抑制DRG内SGC活化、减少外周神经巨噬细胞相关炎症，在神经系统多区域实现对神经炎症的调控，最终缓解NP症状。机制层面，VWR可能通过协调神经营养、代谢、抗氧化与细胞因子通路发挥作用，涉及BDNF/TrkB-CREB、β-羟基丁酸/HCAR2、Nrf2及NF-κB/NLRP3信号轴的协同调控。未来研究需直接验证这些上游通路，并阐明VWR诱导的分子改变如何转化为稳定的NP镇痛效应。在慢性疼痛的生物-心理-社会框架下，VWR作为连接生物学机制与行为调控的非药物策略，具有重要的临床转化潜力。
