《Frontiers in Immunology》：Modulation of the immunological and neuroinflammatory microenvironment in older people with multiple sclerosis
预期寿命和多发性硬化症（MS）的发病年龄正在增加，越来越多的MS患者（pwMS）年龄已超过55-60岁。衰老改变了MS的病理生物学，主导疾病机制从局灶性、复发性驱动的炎症转向慢性、区室化的神经炎症和神经退行性变。在这篇叙述性综述中，研究人员总结了脑衰老与MS之间关系的当前知识，整合了临床、放射学、病理学和治疗学证据。研究人员首先讨论了免疫衰老和“炎症老化”的机制，包括适应性免疫和固有免疫的变化、肠道微生物群失调、线粒体功能障碍和血脑屏障功能障碍，以及这些过程如何促进小胶质细胞活化、缓慢扩大的病灶、闷烧型MS（smouldering MS）和独立于复发活动的进展。研究人员随后审视了年龄对残疾轨迹、认知下降和合并症的影响，以及血管和神经退行性机制的作用。该综述还讨论了疾病修饰疗法（DMT）安全性和有效性的年龄相关变化，重点关注高效DMT（high-efficacy DMT）、降级和停药策略，以及老年pwMS中感染、恶性肿瘤和多药管理的处理。最后，研究人员描述了与该人群相关的新方法，包括布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase）抑制剂、神经保护和髓鞘再生剂、先进细胞疗法以及基于生活方式的干预措施。研究人员在结论中概述了对老年pwMS个体化治疗决策的实践意义，以及未来临床试验和生物标志物研究必须解决的开放问题。
**1 Introduction（引言）**
多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（central nervous system, CNS）的慢性免疫介导和神经退行性疾病。全球约有290万人患有MS，其患病率较前几十年上升。MS曾被视为一种年轻成人的疾病，但流行病学数据显示MS患病率向高龄偏移，峰值出现在50岁末和60岁初。首次脱髓鞘事件的发病年龄在过去三十年中不断上升，平均为34岁，且晚发型MS（late-onset MS, LOMS；≥50岁发病）和极晚发型MS（very-late onset MS, VLOMS；≥60岁发病）的发生率增加。随年龄增长，pwMS的临床表型变化，复发活动减少而进展形式更常见。免疫系统的年龄相关变化，如免疫衰老（immunosenescence）和炎症老化（inflammaging），连同神经退行性变的增加及常见合并症，解释了病程差异。目前对老年pwMS中免疫和神经炎症微环境的调节机制认识尚不完全，本综述描述了年龄相关的免疫重塑如何与区室化神经炎症和神经退行性变相互作用，并影响残疾进展、合并症负担和治疗决策。
**2 Immunosenescence（免疫衰老）**
**2.1 Age-related changes in the immune system（免疫系统的年龄相关变化）**
免疫衰老指免疫功能随年龄的重塑，表现为功能衰退和促炎性、失调的免疫表型。其影响遍及固有免疫和适应性免疫系统：胸腺退化、造血减少以及免疫细胞及其微环境的变化。固有免疫细胞功能下降，包括抗原处理和呈递能力、效应机制受损。自然杀伤（natural killer, NK）细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞在反应和分布上发生变化，如中性粒细胞活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生减少，而树突状细胞和巨噬细胞ROS水平升高；单核细胞和巨噬细胞迁移、黏附和趋化性降低；巨噬细胞细胞因子分泌和吞噬作用减弱；NK细胞亚群数量、细胞毒活性及脱颗粒能力改变。适应性免疫系统方面，总T细胞数量维持或增加，但某些亚群比例和T细胞受体库多样性下降。幼稚T细胞（尤其是CD8
+ T细胞）在外周数量减少、功能改变，呈现耗竭特征，如CD28表达降低、抗原经历的记忆T细胞增加并高表达CD57、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1（KLRG1）、含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、程序性细胞死亡蛋白1（PD1），衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）水平升高，端粒缩短，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域上调。CD4
+ T细胞也有类似但程度较轻的活化改变。B细胞总数稳定，但B细胞受体库多样性降低，幼稚B细胞减少，记忆B细胞增加，晚期/耗竭记忆B细胞亚群比例升高，表达较高水平的SASP标志物（包括促炎细胞因子、炎症性微小RNA和细胞周期调节因子）。免疫衰老的潜在机制涉及基因、表观遗传、细胞和分子水平的损伤，如表观遗传失调（DNA甲基化模式改变、组蛋白修饰、非编码RNA表达变化）导致基因调控紊乱，例如CD8
+ T细胞中染色质可及性丧失、转录因子结合减少、呼吸链基因转录下降，从而解释氧化磷酸化能力降低。这些机制解释了老年人感染易感性增加、疫苗反应降低以及年龄相关疾病（神经退行性、自身免疫性、心血管、代谢性疾病和癌症）发生率升高。
**2.2 Premature immunosenescence in MS（MS中的早发免疫衰老）**
pwMS中观察到早发性免疫衰老。pwMS呈现早发的胸腺退化和T、B细胞功能改变。例如，pwMS的总幼稚CD4信号联合T细胞受体删除环（sjTRECs）较低，年轻pwMS的sjTREC数相当于更年长的对照组。在CD8
+ T细胞区室中，年轻pwMS的共抑制标志物（KLRG1、淋巴细胞活化基因3[LAG3]）下降和共刺激分子CD226升高，在原发性进行性MS（PPMS）患者中比复发缓解型MS（RRMS）患者更显著，提示随疾病进展免疫老化加速。另一项研究表明，pwMS出现异常年龄相关的活化CD4
+ T细胞和细胞毒性CD4
+ T细胞增加（尤其年龄>60岁），且未能上调CTLA-4表达。儿童pwMS也观察到早发T细胞衰老，表现为幼稚T细胞减少、胸腺退化迹象和记忆T细胞比例增加。此外，pwMS血细胞端粒较同龄健康人更短，端粒磨损与更高残疾和转化至进展型MS相关。代谢改变（如氧化应激增加、糖酵解失调和线粒体功能受损）也可能导致早发性免疫衰老。证据表明免疫衰老在pwMS中更早出现，但尚无单一生物标志物可测量生物学年龄，不过已鉴定出一些有前景的候选标志物。
**3 Age-related pro-inflammatory changes and their systemic impact in MS（年龄相关的促炎变化及其在MS中的系统性影响）**
**3.1 Inflammaging（炎症老化）**
炎症老化是一种随年龄发展、无明显感染的慢性低度炎症，是多病共存和死亡风险的标志。在老年pwMS中观察到高炎症水平。其成因包括：衰老细胞的SASP导致促炎与抗炎反应失衡；NLRP3（NOD-, LRR-和pyrin结构域蛋白3）炎症小体在微胶质细胞和星形胶质细胞中的持续激活放大炎症；以及促炎性B细胞与髓系细胞间的交互作用。其他因素有线粒体功能障碍、代谢改变和肠道微生物群失调。表2列出了近年来关注的炎症老化相关生物标志物，包括吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、POM121L9P假基因、激活素A（activin A）、钙信号失调、循环细胞外囊泡（EVs）、生长分化因子15（GDF15）、CSF细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IP-10）、色氨酸代谢、性别相关炎症差异以及miR-21和miR-146a等。
**3.1.1 Mitochondrial dysfunction and other metabolic alterations（线粒体功能障碍及其他代谢改变）**
线粒体功能障碍损害氧化磷酸化，导致ROS增加、氧化应激、ATP耗竭和钙稳态改变，促进神经炎症、髓鞘损伤和兴奋性毒性。在进展型MS患者脑中，抗氧化剂谷胱甘肽浓度显著降低。线粒体功能障碍影响多种CNS细胞类型：pwMS尸检显示轴突和神经元线粒体呼吸功能障碍（如复合物IV活性降低、mtDNA缺失相关呼吸缺陷）；MS病灶中存在分期依赖性代谢变化，反应性星形胶质细胞呈现糖酵解/乳酸相关特征，慢性非活动性病灶中脱髓鞘轴突的葡萄糖转运体3（GLUT3）和单羧酸转运蛋白2（MCT2）表达降低。外周免疫细胞（T细胞和单核细胞）也有线粒体效率低下和糖酵解增加，且线粒体代谢谱随疾病阶段和严重程度变化。环境暴露（吸烟、污染物）加速线粒体损伤。随年龄增长，mtDNA突变积累增多，线粒体作为损伤相关分子模式（DAMPs）来源参与炎症老化循环。此外，微小RNA（miRNAs）通过靶向NF-κB/NLRP3通路调节炎症老化，并可通过细胞外囊泡（EVs）介导细胞间通讯。年龄、残疾和代谢变化之间也存在关联，如高残疾（EDSS≥3）与年龄、同型半胱氨酸、尿酸、LDL胆固醇升高及代谢综合征患病率更高相关。
**3.1.2 Gut microbiota dysregulations and neuroinflammation（肠道微生物群失调与神经炎症）**
衰老伴随肠道微生物群组成变化（多样性降低、功能失衡，即生态失调），增加胃肠道通透性，促使微生物衍生的免疫刺激分子（病原体相关分子模式[PAMPs]）进入循环并可能侵入CNS。这些微生物产物可激活外周免疫细胞，加剧炎症过程。衰老中益生菌减少、促炎菌群扩增可能导致生态失调，破坏肠道-血液-脑屏障，使炎症介质到达CNS触发或加重神经炎症。短链脂肪酸（SCFAs）产量减少可能削弱抗炎过程。特定微生物特征与MS进展相关，如进展型MS中肠杆菌科和梭菌属升高，而Blautia和Agathobaculum降低；Akkermansia的作用仍有争议。此外，肠道微生物群参与铁稳态调节，铁死亡（ferroptosis）在衰老和MS中受到关注。旨在恢复肠道微生物平衡的靶向干预（饮食调节、益生菌、粪菌移植）可能具有治疗潜力。
**3.2 Role of aging in blood-brain barrier dysfunction（衰老在血脑屏障功能障碍中的作用）**
血脑屏障（BBB）在MS中受损，允许外周免疫细胞、抗体和病原体进入CNS，导致脱髓鞘和神经元损伤。随着衰老，BBB通透性增加，包括紧密连接蛋白紊乱、外排转运蛋白功能受损（如P-糖蛋白）、脑血流量减少、EVs释放增加、内皮功能障碍和血管密度降低。这些变化使脑驻留髓样细胞对全身性促炎信号敏感。BBB通透性增加与神经退行性疾病风险升高相关。慢性炎症导致BBB通透性增加和认知下降，在继发性进展型MS（SPMS）中小胶质细胞活化增强，且年龄选择性加剧pwMS中的小胶质细胞活化。小胶质细胞改变损害髓鞘碎片清除和髓鞘再生。在原发性进展型MS（PPMS）中，尽管钆增强病灶较少，但尸检显示紧密连接蛋白ZO-1的异常在活动性白质病灶和看似正常白质中与复发型SPMS频率相当，而在慢性白质斑块中更常见，提示PPMS中内皮功能障碍是持续、闷烧的过程，与缓慢扩大病灶概念一致。
**3.3 Epstein-Barr virus, aging, and disease progression（EB病毒、衰老与疾病进展）**
EB病毒（EBV）感染在MS发病前出现，显著增加MS风险。免疫衰老和炎症老化可能通过削弱抗病毒免疫监视和维持促炎环境来加重EBV驱动的神经炎症和MS进展。老年pwMS的EBV抗体滴度更高，EBV和巨细胞病毒阳性者的T细胞表达更高水平的衰老标志物（如KLRG1），终末分化T细胞比例增加，T细胞库多样性降低。EBV可能通过分子模拟机制参与MS发病：靶向EBNA386-405的抗体与CNS蛋白GlialCAM370-389交叉反应，在遗传易感性个体中，NK细胞清除能力受损可导致致病。EBV也被发现在MS病灶的星形胶质细胞和小胶质细胞中，可能促进神经退行性变。EBV相关外泌体携带病毒DNA、RNA、蛋白质等，诱导单核细胞来源巨噬细胞分泌促炎细胞因子，在pwMS中表达增加。衰老对EBV外泌体途径的影响尚待研究，可能对老年pwMS的区室化CNS炎症有重要意义。
**4 Clinical impact of aging on MS（衰老对MS的临床影响）**
**4.1 Comorbidities（合并症）**
老年pwMS面临更多年龄相关挑战，包括身体和认知功能自然下降及合并症负担增加。大多数老年pwMS至少有一种合并症，最常见的是心血管和代谢疾病（高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病）、精神障碍（抑郁、焦虑）、内分泌和自身免疫疾病（甲状腺疾病）以及肌肉骨骼疾病（骨质疏松、慢性疼痛）。多种合并症与更高残疾和死亡率相关，每增加一种合并症，达到EDSS 6的风险增加22%。痴呆、癫痫和精神合并症与严重残疾关联最强。衰弱、吸烟和肥胖也应考虑，其中吸烟与向SPMS转化风险增加有关，吸烟与肥胖相互作用可加重残疾进展和认知表现。
**4.2 Sex hormones（性激素）**
性激素的年龄变化可能与MS病程相互作用。女性绝经期对MSFC有明显加速恶化作用，但对EDSS和复发率的影响结果不一。男性雄激素下降可能与身体和认知恶化相关，小规模试验提示睾酮补充可能减缓脑萎缩和改善认知。
**4.3 Disease progression（疾病进展）**
随年龄增长，pwMS复发频率降低，但复发时严重程度增加、恢复可能性降低，并与独立于复发活动的残疾进展（PIRA）风险增加相关。老年pwMS残疾累积速度更快，如成人发病MS（AOMS）达到EDSS 7的中位时间为19.1年，而LOMS和VLOMS分别为13.4年和9.7年。认知障碍更明显，受影响最广泛的领域通常为信息处理速度，但LOMS患者在视觉记忆和工作记忆方面损害更重。尸检发现LOMS中丘脑和脑桥神经元密度较低，活动性脱髓鞘病灶减少而区室化炎症程度更高，且神经元丢失与脱髓鞘和炎症分离。合并症（如血管风险因素）可加重认知损害。残疾累积取决于年龄相关神经退行性变与疾病特异性病理生理学的复杂交互。MS相关神经退行性变表现为早期加速萎缩，丘脑萎缩最显著，皮质萎缩出现在后期。MS患者的脑龄大于实际年龄，脑预测年龄差（brain-PAD）与残疾恶化相关。尽管衰老影响MS相关脑萎缩模式，但全脑萎缩率并不随年龄直接加速；最高神经退行性变速率发生在年轻患者免疫炎症最活跃时期。脱髓鞘和髓鞘再生也受年龄影响，老年期少突胶质细胞前体细胞（OPCs）募集和分化受限，导致修复效率低下。细胞衰老在脱髓鞘病灶中的祖细胞中促进髓鞘再生失败，部分通过分泌高迁移率族蛋白B1（HMGB1）抑制少突胶质细胞分化。胶质淋巴系统功能受损和脑小血管疾病也可能加重脱髓鞘和神经退行性变。慢性活动性病灶（顺磁性边缘病灶，PRL）是残疾进展和脑萎缩的预测因素，但其患病率随年龄增加而降低。
**4.4 Efficacy of disease-modifying treatments（疾病修饰疗法的疗效）**
关于DMT在老年pwMS中疗效的有限研究表明，DMT预防残疾进展的疗效随年龄下降，53岁后预测无获益。一些荟萃分析显示DMT降低年复发率和残疾进展的效果在年轻患者中更高，但另一些表明DMT减少临床和放射学活动不受年龄限制。仅有少数随机对照试验纳入>55岁患者，且排除了>60或65岁者。现有数据提示DMT的风险-获益平衡随年龄变化，需要个体化治疗决策。关于DMT降级和停药的安全性问题，二甲磺酸酯在老年患者中淋巴减少症发生率较高，而克拉屈滨和特立氟胺未显示额外风险；B细胞耗竭治疗（利妥昔单抗）与感染风险增加相关，且既往治疗不影响此风险。由于证据缺乏，LOMS患者较少接受DMT尤其是高效治疗（HET）。
**5 Therapeutic strategies for older patients with MS（针对老年MS患者的治疗策略）**
**5.1 Immunomodulatory and neuroprotective interventions（免疫调节和神经保护干预）**
大多数老年pwMS存在一定程度的进展。在已获批的进展型MS治疗中，西波尼莫德（siponimod）用于活动性SPMS，其研究显示21%的确认残疾进展减少，但平均年龄约46-49岁。非活动性SPMS的治疗仍存在未满足需求。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂被认为可调节B细胞功能和小胶质/巨噬细胞介导的区室化免疫活性。托莱布替尼（tolebrutinib）在非复发型SPMS的III期试验中显著延迟6个月确认残疾进展，主要归因于PIRA；但PERSEUS试验在PPMS中未显示差异。其他BTK抑制剂如依沃布替尼（evobrutinib）未能优效于特立氟胺，芬奈布替尼（fenebrutinib）在RMS和PPMS中达到主要终点。然而，大多数BTK抑制剂试验未纳入>55岁患者。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法正被探索，可鞘内进入CNS，首例CD19 CAR-T（KYV-101）在两名MS患者中显示可耐受短期安全性，并观察到CSF中CAR-T细胞存在及鞘内抗体减少。其他正在试验的干预包括：伊布司特（ibudilast）对进展型MS显示有益作用；马西替尼（masitinib）、IMU-838、螺内酯（spironolactone）、间充质干细胞-神经祖细胞（MSC-NP）疗法等，但大部分试验上限年龄为65岁。针对微胶质细胞介导的炎症的疗法（如foralumab、西波尼莫德）以及神经保护/髓鞘再生疗法（如抗衰老药物、线粒体支持）也在研究中。
**5.2 Remyelination treatments（髓鞘再生治疗）**
髓鞘再生临床试验结果不一，目前尚无药物获得批准。氯马斯汀（clemastine）可改善视觉诱发电位潜伏期但无短期临床获益。伊布司特在II期研究中显示对缓慢扩大病灶和脑萎缩有保护作用。PIPE-307（M1毒蕈碱受体拮抗剂）未达到II期终点。联合策略如二甲双胍+氯马斯汀改善潜伏期但无临床获益。鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂（如西波尼莫德）及阿仑单抗等可能影响少突胶质细胞谱系细胞，但在老年人中的效果未知。
**5.3 Promising treatments from preclinical research（有前景的临床前研究治疗）**
EVs作为实验性治疗工具和药物递送平台，可穿过BBB，可能具有神经保护及抗衰老作用，如人胚胎干细胞来源外泌体（hESC-Exos）通过miR-302b靶向细胞周期抑制剂逆转细胞衰老。新型胶质细胞富集的干细胞3D模型可重现MS的神经炎症和神经退行性特征，为筛选中枢神经系统区室化疾病的治疗方法提供平台。抗衰老药物navitoclax（ABT-263）在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中减少炎症、改善运动功能和神经存活，减少白质损伤。
**5.4 Pharmacological considerations and safety（药理学考虑和安全性）**
年龄相关生理变化改变DMT的药代动力学和药效学，如肾清除率下降、分布容积增加、半衰期延长，需调整剂量。药效学变化包括对免疫抑制剂、抗凝药等敏感性增加。不良事件风险随年龄增加，如进行性多灶性白质脑病（PML）。关于MS和DMT对癌症风险影响的研究结果矛盾：法国140,649例MS研究显示总体癌症风险略有增加，但65岁后发病率下降；加拿大研究显示风险无差异，但年龄≥62岁者DMT暴露可能增加癌症风险。大多数当前临床试验仅纳入>55岁者，极少纳入>70岁者。ChariotMS研究无年龄上限。应开展至少1/3参与者>55岁的随机对照试验，并采用患者报告结局（PROs）和九孔柱测试（9HPT）等评估。DMT降级和停药策略引起关注：从HET降级可能导致疾病不稳定，但停用B细胞耗竭治疗风险较低；VIAADISC评分可用于预测再激活风险。DOT-MS试验显示停用一线DMT后17.8%出现再活动，DISCOMS试验在>55岁稳定患者中无法确认非劣效性，但延长研究显示复发率低。停药决策需个体化，基于既往疾病活动、稳定持续时间、HET暴露、合并症和患者偏好。
**5.5 Lifestyle modifications（生活方式干预）**
运动被认为是维持功能的有效方法：可减少外周免疫细胞向CNS浸润、预防T细胞衰老和炎症老化、促进抗炎状态、增加神经可塑性、保护脑体积和BBB、减少氧化应激。对老年pwMS，运动维持活动性、平衡和认知，改善疲劳和生活质量。系统性综述和荟萃分析显示运动改善中老年患者认知功能，且年龄越大效果越显著；运动改善平衡、步行能力、耐力和疲劳；阻力训练联合运动控制练习对步行有临床意义；有氧和阻力训练联合最有效地改善肌肉和心肺适能。饮食干预可能减轻症状严重程度、改善认知和生活质量，但残疾方面证据不明确。地中海饮食与较低残疾、认知损害和症状严重程度相关，并与降低免疫衰老标志物相关。其他饮食（旧石器饮食、低碳水、低脂）显示潜在益处但样本量小。热量限制在EAE中抑制免疫衰老、减少脱髓鞘和神经炎症；在pwMS中减少瘦素、增加调节性T细胞、改善信息处理速度和减少sNfL。全食物、未加工食品的摄入有助于减少炎症和改善结局，而超加工食品与免疫失调、神经炎症和加速生物学衰老相关。运动与饮食联合可能增强改善生物学年龄的效果。解决睡眠问题可能减缓脑老化并改善临床结局和生活质量。
**6 Discussion and concluding remarks（讨论与结论）**
随着全球人口老龄化，衰老与MS的交互作用对病理生理理解和管理构成挑战。老年pwMS经历慢性CNS炎症和进行性神经退行性变的联合效应，被免疫衰老和炎症老化放大。炎症老化在MS免疫病理中的作用受到关注，但直接关联生物标志物与临床/放射学结局的证据仍然缺乏。合并症使疾病监测和治疗复杂化，需要进行多学科护理。液体生物标志物的进展可能实现更精确的治疗分层，但老年患者在生物标志物和DMT研究中的持续代表性不足限制了证据推广。未来研究应采用更包容的设计，优先表征免疫衰老和炎症老化生物标志物，并结合药物与针对性生活方式干预的干预性研究可能为减轻免疫衰老和维持神经功能提供新机会。这些策略支持以功能结局、自主性和生活质量为首的治疗方法。
