小鼠抗ApoE4免疫疗法对脑淀粉样血管病的影响的纵向多光子成像研究

《Molecular Neurodegeneration》：Longitudinal multiphoton imaging of cerebral amyloid angiopathy in response to anti-ApoE4 immunotherapy in mice

　　

摘要

背景

目前尚无能够阻止或延缓脑淀粉样血管病（CAA）进展的治疗方法。该疾病在神经病理学上的特征是淀粉样蛋白β（Aβ）在脑血管壁内的沉积。最近有一种新的治疗策略被提出，其目标是针对与Aβ一同沉积的非脂质化ApoE4，以此降低全脑范围内的Aβ水平。为了解这种疗法对CAA患者的潜在治疗效果，我们试图确定这种整体上的Aβ沉积减少是否意味着血管中现有聚集物的主动清除，以及这是否有望随着时间推移改善血管功能。

方法

在9至10个月大、表达人类APOE4的5xFAD小鼠体内植入颅窗，以便使用活体多光子显微镜进行长期、无需麻醉的成像观察。这些小鼠每周接受一次抗ApoE4免疫疗法（HAE-4）或对照组的IgG治疗（50毫克/千克）。在治疗前后，通过活体检测来评估脑实质和血管中的Aβ负荷以及血管功能。死后则对大脑进行检测，以观察CAA、脑实质中的Aβ斑块以及铁沉积情况。在另一项研究中，8至10个月大的5xFAD小鼠也在没有颅窗的情况下，每周接受相同剂量的HAE-4或对照组IgG治疗。

结果

HAE-4治疗使得小鼠死后的总Aβ斑块面积有所减少，同时通过活体多光子显微镜观察到的原有较小斑块也出现了缩小。然而，无论是否接受HAE-4治疗，颅窗下的血管纤维状Aβ含量却随时间逐渐增加，且在活体检测的区域中，血管功能并未因治疗而得到改善。虽然没有发现与治疗相关的出血事件，但存在显著的免疫细胞活化现象。而在未植入颅窗的5xFAD小鼠中，其斑块和CAA程度同样如HAE-4组相比对照组所呈现的那样有所减轻。

结论

如先前的研究所示，抗ApoE4免疫疗法确实能减少整体Aβ含量。它似乎还能清除部分现有的斑块Aβ，但对颅窗下检测区域的血管纤维状Aβ沉积或血管功能则没有明显影响。由于该疗法不会引发与治疗相关的出血事件，因此相比抗Aβ免疫疗法可能具有更大的优势。